一种双氢青蒿素衍生物、药物及其在制备治疗预防脑血管病药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了一种新的双氢青蒿素衍生物，以该双氢青蒿素衍生物为活性成分可制备成预防、治疗缺血性脑卒中的药物，而且所述药物更容易通过血脑屏障，具有更高的脑组织药物浓度。度。度。

【技术实现步骤摘要】
一种双氢青蒿素衍生物、药物及其在制备治疗预防脑血管病药物中的应用


[0001]本专利技术涉及一种双氢青蒿素衍生物，并涉及其药物用途。

技术介绍

[0002]随着我国老龄化进程，脑血管病已成为致死致残第一病因。主要病因是由于脑血管栓塞或者血栓形成所导致的血流中断，而造成神经细胞缺血缺氧死亡，病情严重程度与脑组织梗死体积密切相关。
[0003]神经干细胞(Neural Stem Cells，NSCs)主要存在于侧脑室壁的室管膜下区和海马的齿状回区，是一群可以自我更新、干性维持和分化为有功能神经元的特殊细胞。由于神经元为终末分化细胞，无法自我更新，其缺血死亡后只能通过神经干细胞增殖分化予以修复功能，而脑血管病研究中如何激活内源性神经干细胞快速增殖以修复梗死脑组织一直是热点领域。
[0004]本课题组一直致力于青蒿素及其在治疗神经性相关疾病的应用。
[0005]CN104523679A提供了双氢青蒿素在治疗、脑血管病的用途。虽然双氢青蒿素被发现对神经干细胞增殖有促进作用，体外可诱导神经干细胞增殖，体内可以减少脑梗塞的缺血灶。但是，研究表明长期低剂量的双氢青蒿素可能导致骨髓抑制、外周血红细胞减少和脾脏髓外造血等副反应，而减少剂量可以有效避免相关副反应的发生[尹纪业.两种青蒿素衍生物毒理学再评价及其心脏毒性机制研究[D].中国人民解放军军事医学科学院,2014.]。另外随着研究的深入发现，双氢青蒿素属于水溶性药物，虽可通过血脑屏障，但透过率有限，需要较高的血药浓度才能达到神经保护所需的脑组织浓度[Yepu He et al,Synergistic integration of dihydro
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artemisinin withγ
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aminobutyric acid results in a more potential anti
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depressant.Bioorg Chem.2021.110:104769.]。综上，寻找一种双氢青蒿素衍生物可达到更高的血脑屏障通透率，对减少其治疗脑血管病中产生的副反应具有重要临床意义。

技术实现思路

[0006]基于此问题，经过潜心研究，本专利技术的目的在于提供了一种新的双氢青蒿素衍生物，具备治疗预防脑血管病功能，改善了双氢青蒿素血脑屏障透过率低的问题，提高了脑组织中的药物浓度。
[0007]本专利技术的目的是通过以下措施实现的：
[0008]一种双氢青蒿素衍生物，其结构式为：
[0009][0010]本专利技术还提供了一种药物。
[0011]一种药物，包括上述双氢青蒿素衍生物。所述药物还可以包括一种或多种药理学上可接受的辅料，所述辅料包括药学领域中常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、湿润剂、吸收促进剂、表面活化剂、润滑剂或稳定剂等。所述药物优选制成水溶液或粉剂等适用于注射用的药物形式；更优选为水溶液，药物浓度为150mg/kg。所述药物在使用时可静脉滴注或肌肉注射，一般1天应用1次，每次40mg，14天为一个疗程。较双氢青蒿素常规剂量(60mg)减少30％用量。
[0012]本专利技术的另一目的在于提供上述双氢青蒿素衍生物的用途。
[0013]上述双氢青蒿素衍生物在治疗、预防脑血管病药物中的应用。进一步的，所述双氢青蒿素衍生物在制备治疗、预防缺血性脑卒中药物中的应用。更进一步的，所述双氢青蒿素衍生物在制备减轻或消除脑梗塞缺血灶药物中的应用。
[0014]上述双氢青蒿素衍生物在制备促进神经干细胞增殖药物中的应用。进一步地，所述双氢青蒿素衍生物促进大脑室管膜下区(Subventricular Zone，SVZ)神经干细胞(Neural Stem Cells，NSCs)增殖的应用。
[0015]所述双氢青蒿素衍生物对神经干细胞增殖有促进作用；体外可诱导神经干细胞增殖；体内可有效减少脑梗塞的缺血灶梗死灶并改善脑卒中造成的神经功能缺损。以所述双氢青蒿素衍生物为活性成分可制备成治疗缺血性脑卒中的药物，而且所述药物更容易通过血脑屏障，具有更高的脑组织药物浓度。
[0016]有益效果
[0017]1.脑缺血发生后，由于神经元对血氧的特殊依耐性，短期内就会有大量的有功能神经细胞死亡，给预后带来极其不利的影响。本专利技术所提供的双氢青蒿素衍生物，其保持了双氢青蒿素治疗神经性相关疾病的相关功能，具体而言，可促进内源性NSCs在缺血区神经细胞受到损伤后激活、增殖、分化为神经前体细胞(Neuroblasts)并向损伤灶迁移，在损伤的神经网络系统中重新整合，修复损伤的神经网络结构并可替代坏死神经元发挥相应的神经功能。所述双氢青蒿素衍生物通过早期激活(图2)神经干细胞内源性NSCs的增殖替代缺血灶周围坏死神经元而发挥功能，可用于脑梗塞的治疗。
[0018]2.本专利技术所提供的双氢青蒿素衍生物，不仅具有所述药效，而且更优的是较双氢青蒿素具有更优的血脑屏障透过率(图4)，可以对于中枢神经系统疾病具有更高的药物浓度，能够有效的减少药物用量，提高药物疗效，并进一步降低毒、副作用。
附图说明
[0019]图1实施例1中双氢青蒿素衍生物(Dihydroartemisinin derivatives，DD)制备中
化学结构变化
[0020]图2实施例2免疫荧光结果显示：DD组的NSC增殖数量(Nestin/Ki67双染)较对照组明显增加；
[0021]图3实施例3中MCAO动物手术72h后的MRI照片，可见DD组动物脑梗死灶较对照组与双氢青蒿素(Dihydroartemisinin,DHA)组显著缩小
[0022]图4实施例4中MCAO动物手术72h后的高效液相色谱法测定血浆与脑组织药物浓度；A.血浆中DHA测定色谱图；B.脑组织中DD测定色谱图；C.血浆中浓度对比两组无显著差异；D.脑组织中浓度对比DD显著高于DHA。
具体实施方式
[0023]下面结合附图和实施例对本专利技术做进一步详细说明。以下实施例仅限于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。
[0024]在整个说明书中，除非另有特别说明，本文使用的术语应理解为如本领域中通常所使用的含义。因此，除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所属技术人员的理解相同的含义。若存在矛盾，本说明书优先。
[0025]下面将结合实施例对本专利技术的实施方式进行详细描述，实施例中未注明具体条件的，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商的，为可以通过商购获得的常规产品。
[0026]实施例1一种双氢青蒿素衍生物(Dihydroartemisinin derivatives，DD)的制备
[0027]1.10β
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(2
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溴乙氧基)双氢青蒿素的制备
[0028]将3.103g(24毫摩尔)2
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溴乙基醇和100mL四氢呋喃加入到250mL的圆底烧瓶中，然后在冰浴条件下加入4mL BF3.Et2O(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种双氢青蒿素衍生物，其结构式为：2.一种药物，包括权利要求1所述的双氢青蒿素衍生物。3.如权利要求2所述的药物，还包括一种或多种药理学上可接受的辅料，所述辅料包括药学领域中常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、湿润剂、吸收促进剂、表面活化剂、润滑剂或稳定剂等。4.如权利要求2所述的药物，所述药物为注射剂。5.如权利要求4所述的药物，所述注射剂为水溶液，药物浓度为150mg/kg。6.如权利要求1所述双氢青蒿素衍生物或权利要求2
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5任一所述药物在治疗、预防脑血管病药物中的应用。7.如权利要求1所述双氢青...

【专利技术属性】
技术研发人员：谭亮，郑鹏飞，葛红飞，欧阳勤，王菊，冯华，
申请(专利权)人：中国人民解放军陆军军医大学第一附属医院，
类型：发明
国别省市：