一种幽门螺旋杆菌剂型及其制备方法与应用技术

本发明专利技术属于生物制药技术领域，公开了一种幽门螺旋杆菌剂型及其制备方法与应用，此剂型由两部分组成：(1)服药伴侣，由天然多糖和CaCO3组成的混悬水溶液；(2)抗生素缓释微丸，由高分子化合物微晶纤维素、海藻酸钠和壳聚糖制成的微米级颗粒，抗生素包封在其内部；使用时先将抗生素缓释微丸分散到服药伴侣混悬液中，轻轻搅拌使之悬浮在溶液中，经口服入胃治疗。服药伴侣具有pH响应特性，遇胃酸会形成水凝胶，贴附在胃粘膜表面或漂浮在胃液上部，并将抗生素缓释微丸固定在水凝胶内部，延长了抗生素在胃内存留时间，胃黏膜表面药物浓度可以达到较高的水平，借助微丸的缓释作用，药物致死浓度维持时间较长，因此具有良好的幽门螺旋杆菌根除效果。杆菌根除效果。

【技术实现步骤摘要】
一种幽门螺旋杆菌剂型及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于生物制药
，具体涉及一种幽门螺旋杆菌剂型及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]幽门螺旋杆菌(Helicobacterpylori，Hp)是一种螺旋形、微厌氧、对生存条件要求苛刻的革兰氏阳性细菌，与功能性消化不良、慢性活动性胃炎、消化性溃疡、淋巴增生性胃淋巴瘤、胃癌等疾病的发生发展有着密切的关系。根除幽门螺旋杆菌可以改善患者的临床症状和提高生活质量，对幽门螺旋杆菌感染性胃病的预防与治疗具有积极影响。近几年的临床治疗中幽门螺旋杆菌根除率逐年下降，2000～2010年平均根除率为80％～90％，2010～2014年平均根除率降为70％～80％，2014年至今平均根除率只有60％～70％，对耐药菌株感染的根除率更是下降到40％～60％。由于幽门螺旋杆菌耐药性问题已经成为根治幽门螺旋杆菌感染的重要影响因素，因此研发新的治疗方案已成为根除幽门螺旋杆菌治疗研究的热点。
[0003]目前临床上根除幽门螺旋杆菌治疗方案有三联疗法、四联疗法及序贯疗法。由于幽门螺旋杆菌感染患者对克拉霉素、甲硝唑及呋喃唑酮类药物的耐药性不断升高，因此在2012年召开的“第四次全国幽门螺旋杆菌感染处理共识会”中推荐将含有铋剂的四联疗法作为抗幽门螺旋杆菌感染的一线经验治疗方案，即“铋剂+质子泵抑制剂(PPI)+2种抗生素”的模式，初次治疗成功率明显提高。其中铋剂(包括果胶铋、枸橼酸铋钾等)是一种胃黏膜保护剂，在胃酸条件可以形成弥散性的保护层覆盖于溃疡面上，阻止胃酸、酶及食物对溃疡的侵袭，促进溃疡粘膜再生和溃疡愈合，在抗幽门螺旋杆菌感染治疗过程的作用已经得到广泛认可，但其临床应用的安全性仍存在较大的争议。铋剂在许多发达国家是禁止使用的，并且一直未通过美国FDA的认证，短期服用常规剂量的铋剂会有诸如头晕、恶心、黑便等轻微不良反应，但长期大剂量服用铋剂则会产生铋性脑病、急性肾衰竭及其他系统的严重不良反应。因此构建新的治疗剂型对根除幽门螺旋杆菌感染及减少毒副作用至关重要。
[0004]由于幽门螺旋杆菌寄生在胃黏膜组织中，甚至生长在胃上皮细胞内，治疗药物需要较长时间才能进入粘膜内层并达到致死浓度。由于胃排空作用，药物在短时间内会被排到肠道，很难长时间保持较高的药物浓度，因此很难彻底根除而产生耐药性。

技术实现思路

[0005]有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种幽门螺旋杆菌治疗新剂型，属于胃滞留新剂型，可延长药物在胃内的滞留时间，从而长时间保持较高的药物浓度，是根除幽门螺旋杆菌感染的理想选择。本专利技术提供的幽门螺旋杆菌治疗新剂型由服药伴侣和抗生素缓释微丸两部分组成，具有良好的根除幽门螺旋杆菌效果。
[0006]为实现上述专利技术目的，本专利技术的技术方案如下：
[0007]一种幽门螺旋杆菌治疗剂型，包括如下两种组分：
[0008]组分1：服药伴侣，是由浓度1.0～5.0wt％的天然多糖和0.5～2.0wt％的CaCO3组成的混悬水溶液；
[0009]组分2：抗生素缓释微丸，是由高分子化合物微晶纤维素、海藻酸钠和壳聚糖制成的粒径为500～1000μm的颗粒状微丸，抗生素包封在微丸内部，具有缓释作用，并且微丸不溶于中性或微碱性水溶液。
[0010]优选的，所述组分1中天然多糖为海藻酸钠，分子量为100.0～300.0kD，G/M比为1.0～3.0。
[0011]优选的，所述组分1中天然多糖海藻酸钠可以被果胶替代，果胶来源于柑橘或苹果，分子量为100.0～300.0kD，酯化度为5.0～20.0％。
[0012]优选的，所述组分1中CaCO3粉末粒径为80～300目。
[0013]优选的，所述组分1服药伴侣溶液粘度为50.0～400.0Pa
·
s。
[0014]优选的，所述组分2所选的抗生素是甲硝唑、克拉霉素、阿莫西林、呋喃唑酮、左氧氟沙星、四环素及其它抗生素中的一种或两种联合使用。
[0015]优选的，所述组分2中抗生素药物含量为5.0～30.0wt％；海藻酸钠含量为1.0～8.0wt％；壳聚糖含量为3.0～12.0wt％；其余为微晶纤维素。
[0016]优选的，所述组分2中所用壳聚糖分子量为60.0～300.0kD，脱乙酰度为70.0～99.0％。
[0017]本专利技术还提供了一种上述门螺旋杆菌治疗剂型的制备方法，包括以下步骤：
[0018](1)抗生素药物与微晶纤维素混合均匀，加入浓度为0.5～2.0wt％的海藻酸钠溶液，搅拌均匀制成软材；
[0019](2)将软材加入挤出滚圆机挤出料仓中挤出，孔板直径为0.8mm，挤出的长条状物料倒入滚圆机中，调节滚圆机使颗粒滚圆成圆球状湿颗粒；
[0020](3)将制备好的湿颗粒在60℃温度下干燥24h，得干燥丸芯；
[0021](4)干燥好的丸芯进行流化床上药包衣，调节喷气压力为0.1MPa，进风温度设为75℃，物料温度为40℃，风机转速为700r/min；打开蠕动泵，将壳聚糖包衣液连续喷至丸芯表面，使包衣液充分包裹在丸芯表面，设置流化床的流速为4.0mL/min；喷液结束后，维持原有温度继续流化10min；
[0022](5)上述湿微丸60℃温度下干燥24h，即得干燥的壳聚糖包衣微丸。
[0023]一种幽门螺旋杆菌治疗剂型的应用，使用时先将组分2抗生素缓释微丸分散到组分1服药伴侣混悬液中，轻轻搅拌使药物微丸悬浮在组分1溶液中，经口服入胃。
[0024]本专利技术提供的技术方案具有如下的技术优点：
[0025](1)本专利技术提供的技术方案开发了一种幽门螺旋杆菌治疗新剂型，其中服药伴侣组分中的多糖是海藻酸钠或果胶，它们都具有pH响应特性。入胃后服药伴侣组分中的CaCO3与胃酸反应释放出Ca
2+
，Ca
2+
与果胶或海藻酸钠中的羧基反应形成水凝胶，贴附在胃粘膜表面或漂浮在胃液上部(水凝胶密度低于胃液密度)中，并将抗生素缓释微丸固定在水凝胶内部，延长了抗生素缓释微丸及其包封的抗生素在胃内存留时间，胃黏膜表面药物浓度可以达到较高的水平。
[0026](2)本专利技术提供的技术方案中抗生素缓释微丸由微晶纤维素、海藻酸钠丸芯和壳聚糖外包衣组成。由于壳聚糖溶于酸性溶液，所以微丸外包衣在胃酸溶液中将逐渐溶解，释
放抗生素并起到缓释作用。而壳聚糖不溶于中性或微碱溶液，抗生素缓释微丸与服药伴侣混合后，其中的抗生素药物不会泄漏到溶液中，起到良好的掩味效果，提高患者服药依从性。
[0027](3)本专利技术提供的技术方案中幽门螺旋杆菌治疗新剂型生产工艺流程操作简单，易于工艺放大和工业化生产。
具体实施方式
[0028]为了进一步理解本专利技术，下面结合实施例对本专利技术提供的幽门螺旋杆菌治疗剂型及制备方法与应用进行说明，本专利技术的保护范围不受以下实施例的限制。如无特殊说明，本专利技术所采用的实验方法均为常规方法，所用实验器材、材料、试剂等均可从商业途径获得。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种幽门螺旋杆菌治疗剂型，其特征在于，包括如下两种组分：组分1：服药伴侣，是由浓度1.0～5.0wt％的天然多糖和0.5～2.0wt％的CaCO3组成的混悬水溶液；组分2：抗生素缓释微丸，是由高分子化合物微晶纤维素、海藻酸钠和壳聚糖制成的粒径为500～1000μm的颗粒状微丸，抗生素包封在微丸内部，并且微丸不溶于中性或微碱性水溶液。2.如权利要求1所述的一种幽门螺旋杆菌治疗剂型，其特征在于，所述组分1中天然多糖为海藻酸钠，分子量为100.0～300.0kD，G/M比为1.0～3.0。3.如权利要求1所述的一种幽门螺旋杆菌治疗剂型，其特征在于，所述组分1中天然多糖海藻酸钠为果胶，果胶来源于柑橘或苹果，分子量为100.0～300.0kD，酯化度为5.0～20.0％。4.如权利要求1所述的一种幽门螺旋杆菌治疗剂型，其特征在于，所述组分1中CaCO3粉末粒径为80～300目。5.如权利要求1所述的一种幽门螺旋杆菌治疗剂型，其特征在于，所述组分1服药伴侣溶液粘度为50.0～400.0Pa
·
s。6.如权利要求1所述的一种幽门螺旋杆菌治疗剂型，其特征在于，所述组分2所选的抗生素是甲硝唑、克拉霉素、阿莫西林、呋喃唑酮、左氧氟沙星、四环素中的任意一种或两种联合使用。7.如权利要求1所述的一种幽门螺旋杆菌治疗剂型，其特征在于，所述组分...

【专利技术属性】
技术研发人员：张英，罗攸屹，吕傲雪，
申请(专利权)人：大连大学，
类型：发明
国别省市：