芦竹碱及其与抗生素联用在制备治疗细菌感染性疾病药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了芦竹碱及其与抗生素联用在制备治疗细菌感染性疾病药物中的应用。芦竹碱体内外均与多种抗生素有协同活性，联合使用对多种耐药菌具有较强抑菌及杀菌活性的抗菌佐剂，并系统评价了体内外有效性，稳定性以及安全性，有助于开发出一类对抗多重耐药菌的新型抗生素佐剂候选物，缓解危害日趋严重的多重耐药菌(MDR)问题。药菌(MDR)问题。

【技术实现步骤摘要】
芦竹碱及其与抗生素联用在制备治疗细菌感染性疾病药物中的应用


[0001]本专利技术涉及芦竹碱的医药用途，特别涉及芦竹碱及其与抗生素联用在制备治疗细菌感染性疾病药物中的应用。

技术介绍

[0002]抗生素在现代医学中起到了举足轻重的作用，其对细菌性疾病的良好治疗效果挽救了无数生命。然而，近年来抗生素的大规模和不合理使用导致了细菌耐药性的大量产生、扩散和传播，这给人类的安全和畜禽养殖业的健康发展造成了巨大的威胁。迫切需要新型的抗菌策略去应对日益严重的抗生素危机。
[0003]虽然近年来中药化合物，因其良好的抗菌活性，独特的抗菌机制，受到越来越多的关注，但是，依然有很多因素制约其大批量的进入临床使用，比如筛选合成方法较为落后，合成成本高，稳定性差，具有非特异性毒副作用，以及部分抗菌肽体外具有较好的活性，但缺乏体内有效性等，因此，迫切需要筛选更加安全高效稳定的植物源单体化合物来应对多重耐药菌引起的感染性疾病。

技术实现思路

[0004]专利技术目的：本专利技术目的是提供芦竹碱在制备治疗细菌感染性疾病药物中的应用。
[0005]本专利技术另一目的是提供芦竹碱与抗生素联用在制备治疗细菌感染性疾病药物中的应用。
[0006]技术方案：本专利技术提供一种芦竹碱在制备治疗细菌感染性疾病药物中的应用。
[0007]进一步地，所述细菌为不同代谢状态下的细菌。
[0008]进一步地，所述不同代谢状态下的细菌包括生物膜、持留菌。
[0009]进一步地，所述细菌包括肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌或奇异变形杆菌。
[0010]一种芦竹碱与抗生素联用在制备治疗细菌感染性疾病药物中的应用。
[0011]进一步地，所述抗生素包括替加环素、环丙沙星。
[0012]进一步地，所述细菌为不同代谢状态下的细菌。
[0013]进一步地，所述不同代谢状态下的细菌包括生物膜、持留菌。
[0014]进一步地，所述细菌包括肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌或奇异变形杆菌。
[0015]有益效果：本专利技术提供了一种体内外均与多种抗生素有协同活性，联合使用对多种耐药菌具有较强抑菌及杀菌活性的抗菌佐剂，并系统评价了体内外有效性，稳定性以及安全性，有助于开发出一类对抗多重耐药菌的新型抗生素佐剂候选物，缓解危害日趋严重的多重耐药菌(MDR)问题。
附图说明
[0016]图1为芦竹碱与抗生素联合使用的时间杀菌曲线，对照组为不含营养的磷酸盐缓冲液，芦竹碱的浓度128μg/mL，替加环素的浓度为16μg/mL；
[0017]图2为抗生物膜实验，可知芦竹碱可以抑制生物膜的形成，清除已经形成的生物膜；
[0018]图3为持留菌实验，可知芦竹碱联合抗生素可以有效杀灭不同类型的持留菌；
[0019]图4为外膜完整性试验，内膜通透性实验，可知芦竹碱可以破坏肺炎克雷伯菌外膜完整性，增加内膜通透性；
[0020]图5为PMF实验，可知芦竹碱可以破坏细菌的质子动力势；
[0021]图6为运动性实验，可知芦竹碱可以破坏肺炎克雷伯菌的运动性；
[0022]图7为外排泵功能实验，可知芦竹碱可以抑制TmexCD1
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ToprJ1外排泵的功能，增加胞内替加环素的累积量；
[0023]图8为RT
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PCR实验，可知芦竹碱可以抑制tmexCD1
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toprJ1基因的表达；
[0024]图9为细菌呼吸水平实验，可知芦竹碱可以促进肺炎克雷伯菌的呼吸水平；
[0025]图10为胞内ATP积累量实验，可知芦竹碱可以增加肺炎克雷伯菌的胞内ATP生成；
[0026]图11为芦竹碱的安全性评价，可知芦竹碱在测试剂量下不存在毒副作用；
[0027]图12为芦竹碱与抗生素联合使用治疗大蜡螟幼虫细菌感染，可知芦竹碱与替加环素联合使用可以显著提高大蜡螟的存活率；
[0028]图13、14为芦竹碱与抗生素联合使用治疗小鼠腹膜炎感染，可知芦竹碱可以有效清除小鼠体内细菌，显著提高小鼠的存活率。
具体实施方式
[0029]1、芦竹碱的抗菌谱及最小抑菌浓度测定
[0030]采用微量肉汤稀释法测定芦竹碱对细菌的抗菌活性，测试菌株见表1，其中对包括G+，G
‑
，以及携带不同耐药基因的多重耐药菌，尤其是目前临床最为严重的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、携带TmexCD1
‑
ToprJ1外排泵的肺炎克雷伯菌等都有一定的抗菌活性。
[0031]表1
[0032][0033]注：文献1为Liu Y，Ding S，Dietrich R，E，Zhu K.A biosurfactant inspired heptapeptide with improved specificity to kill MRSA[J].AngewandteChemie International Edition，2017，56(6)，1486
‑
1490.
[0034]文献2为Meirong Song，Yuan Liu，Xiaoyong Huang，Shuangyang Ding，Yang Wang，Jianzhong Shen and Kui Zhu.A broad
‑
spectrum antibiotic adjuvantreverses multidrug
‑
resistant Gram
‑
negative pathogens.Nat.Microbiol.，2020，5(8)：1040
‑
1050.
[0035]文献3为Peng K，Wang Q，Yin Y，et al.Plasmids shape the current prevalence of tmexCD1
‑
toprJ1 among Klebsiella pneumoniae in food production chains[J].Msystems，2021，6(5)：e00702
‑
21.
[0036]文献4为ANYANWU M U，NWOBI O C，OKPALA C O R，et al.Mobile tigecycline resistance：An emerging health catastrophe requiring urgent One Health global intervention[J].Frontiers in Microbiology，2022，2200.
[0037]文献5为Wang Q，Peng K，Liu Y，et al.Characterization of TMexCD3
‑
TOprJ3，an RND
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type efflux system conferring resistan本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种芦竹碱在制备治疗细菌感染性疾病药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述细菌为不同代谢状态下的细菌。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述不同代谢状态下的细菌包括生物膜、持留菌。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述细菌包括肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌或奇异变形杆菌。5.一种芦竹碱与抗生素联用在制备治疗细菌感染性疾病...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖霞，王志强，宦全民，黄琰虎，刘源，李瑞超，王勉之，
申请(专利权)人：扬州大学，
类型：发明
国别省市：