美洲大蠊提取物在抗肝纤维化药物研制中的应用制造技术

本发明专利技术公开了美洲大蠊提取物在抗肝纤维化药物研制中的应用，美洲大蠊提取物SSAA在CCl4大鼠肝纤维化模型中具有抗肝纤维化作用。为了进一步研究SSAA抗肝纤维化的分子机制，本项目拟用SSAA干预CCl4大鼠肝纤维化模型和体外培养的HSC

【技术实现步骤摘要】
美洲大蠊提取物在抗肝纤维化药物研制中的应用


[0001]本专利技术属于肝纤维化治疗药物研究
的应用，具体涉及美洲大蠊提取物在抗肝纤维化药物研制中的应用。

技术介绍

[0002]肝纤维化是肝脏对各种原因所致肝损伤的创伤愈合反应，是慢性肝病重要的病理特征，也是进一步向肝硬化发展的重要环节，随着研究的不断深入，对肝纤维化的认识有了重大的转变，代偿性肝硬化已证实可逆，即使晚期肝纤维化也有逆转之可能；因此积极防治肝纤维化的发生发展，显得尤为重要和紧迫。
[0003]肝纤维化是各种致病因素引起肝脏损害和炎症，在修复过程中导致肝脏细胞外基质(ECM)异常增多和过度沉积的病理过程。大量研究证据表明，肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)是肝纤维化时细胞外基质的主要合成细胞，在肝纤维化的发生发展中起重要作用，是一种具有多项潜能的间质细胞。肝纤维化形成过程中，HSC活化导致ECM的多种组成成分表达增多，同时也可促进HSC的活化、增殖，调节HSC移行、血管重建、ECM重塑等。ECM产生的主要来源细胞是肌成纤维细胞(myofibroblasst，MFB)，包括活化的HSC、门静脉成纤维细胞、骨组织来源的成纤维母细胞等。静止的HSC活化、增殖、收缩、成为成纤维细胞是肝纤维化的中心环节。α
‑
SMA是HSC活化的重要标志。抑制HSC的活化和诱导HSC凋亡是抗纤维化的重要方法，且是近年研究的热点。
[0004]肝纤维化是慢性肝病的必然过程，有慢性肝病，就一定有肝纤维化。肝纤维化进展的结果是肝硬化，甚至肝癌和死亡。戒酒、抗病毒等病因治疗，是慢性肝病治疗的关键。但是，一方面，并不是所有的慢性肝病都有有效的病因治疗；另一方面，已经形成的不同程度的肝纤维化，仅病因治疗远远不够，而且也已经来不及，所以，在病因治疗的同时，积极抗肝纤维化治疗，是减少失代偿肝硬化、肝癌、肝衰竭，提高患者生命质量的必不可少的综合治疗措施之一。
[0005]迄今为止，除了病因治疗外，临床上尚缺乏有效的抗肝纤维化治疗药物和手段。研制和开发有效的中药治疗肝纤维化，将使广大患者受益。
[0006]美洲大蠊在长期的生存进化过程中形成了其独特、有效的防御机制和适应能力，在外界物质的诱导下，能迅速产生抑杀多种细菌、真菌、病毒、原虫的物质；美洲大蠊提取物是从美洲大蠊中提取的以粘糖氨酸(SSAA)为主要有效成分的制剂；SSAA对肝损伤有较好的保护作用；但是目前并没有SSAA可以抗肝纤维化的有突出成果的相关研究。

技术实现思路

[0007]为了解决上述技术问题，本专利技术提出了美洲大蠊提取物(SSAA)对肝纤维化发展的抑制作用；
[0008]美洲大蠊提取物(SSAA)在制备抗肝纤维化药物研制中的应用；
[0009]优选的，所述SSAA是通过抑制HSC细胞的活化和增殖来实现抑制肝纤维化；
[0010]优选的，所述HSC细胞的活化和增殖是通过以下三方面来进行抑制的：
[0011]下调TGF
‑
β1和活化型HSC细胞膜表面TβRI、TβRII的表达，降低Smad2、3mRNA水平，抑制HSC内Smad2、3信号传导；
[0012]减少NF
‑
κB p65的表达来抑制NF
‑
κB的激活；
[0013]抑制ERK1/2的磷酸化来抑制ERK的激活；
[0014]优选的，所述药物可为片剂、散剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂或口服液。
[0015]转化生长因子(transforming growth factor
‑
beta，TGF
‑
)是一类具有自分泌、旁分泌作用的细胞因子，能够调节细胞生长和分化，具有多种生物作用。多种细胞均可分泌TGF
‑
β1，如肝实质细胞、HSCs、Kupffer细胞、胆管上皮细胞等。TGF
‑
β1是目前发现的最重要的导致纤维化的细胞因子，既是HSC启动阶段分子调控最强的促进因子，也是持续激活阶段的细胞因子[14]。同时，TGF
‑
βs也可导致基质金属蛋白酶组织抑制物(tissue inhibitor of matrix metalloproteinases，TIMPS)与基质金属蛋白酶(matrix metelloproteinases，MMPS)含量比例失衡，ECM累积过多，肝纤维化持续恶化以致肝硬化。其中，TIMP
‑
1主要由巨噬细胞和结缔组织细胞产生，正常肝组织中表达极微。在肝纤维化形成过程中,TIMP
‑
1主要由激活的HSC分泌，能被多种细胞因子诱导产生，表达明显增加。随着肝纤维化的发展，TIMP
‑
1进行性升高，通过与MMP
‑
1特异性结合，使TIMP
‑
1活性逐渐下降，抑制ECM的降解，从而导致ECM在肝脏内的过度沉积，加速肝纤维化进程[15]。
[0016]Smad蛋白家族是TGF
‑
β下游信号传导分子的统称，是将TGF
‑
β信号从胞质传导到细胞核的中介分子，按其功能分为三型：受体调节型(R
‑
Smad)：包括Smad1、2、3、5、8；协同型(Co
‑
Smad，Smad4)：是TGF
‑
β信号传导的必需中转分子；抑制型(I
‑
Smad):包括Smad6、7，可与R
‑
smads竞争性地结合TβR，且与TβRI结合性更强，是重要的自身负反馈调节分子[16]。在各种损伤因子作用下，肝脏内TGF
‑
β1大量表达，同时其各型受体也被激活处于“致敏状态”，TβRⅡ具有自我磷酸化的特性，可自动磷酸化而使自身激活。大量TGF
‑
β1与HSCs表面的活性TβRⅡ结合，进而吸引TβRⅠ，形成活性异源复合物(TβRⅡ—TGF
‑
β—TβRⅠ)。活化的TβRⅠ被R
‑
Smad(Smad
‑
2/3)结合，R
‑
Smad MH2区SSXS结构域的特定ser则被TβRⅠ的Ser/Thr蛋白激酶磷酸化而活化，而后R
‑
Smad与胞膜上的TβRⅠ解离，进入HSCs细胞浆内与Co
‑
Smad
‑
4结合，二者共同转移到细胞核内，成为核内活性Smad蛋白低聚体复合物。此活性复合物与核内DNA转录因子(包括转录激活因子和阻遏因子)结合，活性Smad复合体
‑
DNA转录因子最终与靶基因(如前胶原α2(Ⅰ)基因)上的特异增强子结合，形成转录复合体，激活目的基因，最终导致大量胶原产生，形成肝纤维化[17]。
[0017]近年来的研究发现，在HSC中，TGFβ1除了可以通过激活Smad导致肝纤维化外还可介导已知的三条丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路，即ERK/M本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.美洲大蠊提取物(SSAA)在制备抗肝纤维化药物研制中的应用。2.根据权利要求1所述美洲大蠊提取物(SSAA)在制备抗肝纤维化药物研制中的应用，其特征在于，所述SSAA是通过抑制HSC细胞的活化和增殖来实现抑制肝纤维化。3.根据权利要求1所述美洲大蠊提取物(SSAA)在制备抗肝纤维化药物研制中的应用，其特征在于，所述HSC细胞的活化和增殖是通过以下三方面来进行抑制的：下调TGF
‑
β1和活化型...

【专利技术属性】
技术研发人员：李武，黄学惠，李顶春，段志文，陈一晖，鲁杰，陈科璇，
申请(专利权)人：昆明医科大学第一附属医院，
类型：发明
国别省市：