生产1,4-二氢-4-氧-1,8-二氮杂萘衍生物的生产方法技术

本发明专利技术涉及一个新的在１－位上有取代的或未取代的芳基及在７－位上有一个氟原子或一个取代的或未被取代的环状氨基的１，４－二氢－４－氧－１，８－二氮杂萘衍生物及其盐，它的生产过程，及含有该类化合物的抗菌药物．（*该技术在2005年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一个新的在1-位上有取代的或未取代的芳基及在7-位上有一个氯原子或一个取代的或未取代的环状氨基的1.4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘衍生物及其盐，它的生产过程及含有该类化合物的抗菌药物。 萘啶酮酸，吡咯酸(Piromidicacid)，哌嗪酸(Pipemidic acid)及其类似物到目前为止已被广泛用作合成的抗菌药物。但是，这些药物对治疗绿脓杆菌及革兰氏阳性细菌所感染的难以治疗的疾病方面没有一个是令人满意的。因此，各种吡咯酮羧酸类的化合物正在发展，为1-乙基-6氟-1，4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉基羧酸(norfloxacin)或类似物，作为常规的合成抗菌药物的代用品。这些化合物具有抗各种革兰氏阴性细菌包括绿脓杆菌的优良抗菌活性，但是抗革兰氏阳性细菌的抗菌活性不满意。因此，发展不但对革兰氏阴性细菌而且对革兰氏阳性细菌具有广的抗菌谱的合成抗菌药物就成为渴望的事了。 在这些情况下，本专利技术者，作为广泛研究的结果，发现新的1.4-二氢-4-氧-1，8二氮杂萘衍生物及其盐可解决上述问题。 本专利技术研究的目的是提供一个新的1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘衍生物及其盐，它们具有优良的性质，如，有强的抗革兰氏阳性细菌及抗革兰氏阴性细菌抗菌活性，特别可对抗对抗菌素有抗性的细菌，当口服或不经肠胃道给药时血液浓度高，很安全。 本专利技术的另一个目的是提供一个生产新的1.4-二氢-4-氧-1，8二氮杂萘衍生及其盐的过程。 本专利技术的进一步目的是提供一个抗菌药物，它对治疗细菌或类似细菌的感染有用，这种药物含有新的1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘衍生物其盐。 根据这一专利技术，提供了以通式(Ⅰ)表示的1，4-二氢-4-氧-1，8二氮杂萘衍生物 式中R′表示一个氢原子或一个羧基的保护基，R2表示一个取代的或未取代的芳基，R3表示一个卤原子或一个取代的或未取代的环状氨基及一个它的盐。 进一步，本专利技术提供了生产以通式(Ⅰ)所表示的1.4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘衍生物及其盐的过程并提供了一个含有通式(Ⅰ)所表示的1.4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘衍生物及其盐的抗菌药物。 本专利技术将详细阐述如下。 在通式(Ⅰ)所表示的化合物及其盐中，羧基保护基R′包括，如，形成酯的基团，这些基团可在温和的条件下用催化还原，化学还原或其它处理方法脱去，形成酯的基团它在生物体内很易脱去;含有机硅的基团，含有机磷的基团及含有机锡的基团它们在用水或醇处理时很易脱去;以及其它各种所熟知的形成酯的基团。 在这些羧基保护基中，最好的保护基包括，如，在日本专利申请Kokai(公布)号80，665/84中所描述的羧基保护基。 R2的芳基包括，如，苯基，萘基及类似基团，这芳基可被一个或更多的取代基取代，取代基可选自囟原子，如，氟，氯，溴，碘等;烷基，如，直链或支链C1-C10烷基如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基，辛基等;羟基;烷氧基，如，直链或支链C1-C10烷氧基如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基，庚氧基，辛氧基等，氰基;氨基;酰氨基，如，C1-C4酰氨基如甲酰氨基，乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基等，以及三囟烷基，如，三卤-C1-C4-烷基如三氟甲基，三氯甲基等。 此外，R3的卤原子包括，氟，氯，溴，R3的环氨基至少有一个氮原子还可能有外加的一个或更多的氧原子作为成环的杂原子，以及包括5-或6元环氨基如1-吡咯烷基，哌嗪基，1-哌嗪基，吗啉基等。上述环氨基可被一个或更多的取代基所取代，这些取代基可从下列基中选择，烷基，如，直链或支链C1-C4烷基如甲基，乙基，正丙基，异丁基，仲丁基及叔丁基;胺基;氨烷基，如，氨C1-C4烷基如氨甲基，2-氨乙基，3-氨丙基等;羟烷基，如，羟基C1-C4烷基如羟甲基，2-羟乙基，3-羟丙基等;羟基;链烯基，如，C1-C4链烯基如乙烯基，烯丙基等;酰基，如C1-C4酰基如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基等;烷氨基，如，C-C烷氨基如甲氨基，乙氨基，正丙氨基，异丙氨基等;二烷氨基，如，二-C1-C4烷氨基如二甲氨基，二乙氨基，二-正-丙氨基，甲乙氨基等;氰基;桥氧基;芳烷氨基，如，芳基-C1-C4烷氨基如苄氨基，苯乙氨基等;酰氨基。如，C1-C4酰氨基如乙酰氨，丙酰氨基，丁酰氨基等;烷氧羰基，如，C1-C4烷氧羰基如甲氧羰基，乙氧羰基，正-丙氧羰基，异丙氧羰基等;及N-酰基-N-烷氨基，如，N-乙酰基N-烷氨基，在这些基团中烷氨基中的氮原子被C1-C4酰基如乙酰基，丙酰基，丙酰氨基，丁酰氨基等所取代。 用通式(Ⅰ)表示的化合物中，以那些R2为氟取代的苯基及R3为取代的或未取1-吡咯烷基或1-哌嗪基的化合物较好，那些R2为2，4-二氟苯基及R3为3-氨基-吡咯烷基的为更好。 以通式(Ⅰ)所代表的化合物的盐包括在碱基为氨基等及在酸基如羧基等所成的通常的盐。在碱基上所成的盐包括，如，与矿酸如盐酸，硫酸等所成的盐;与有机酸如草酸，甲酸，三氯乙酸，三氟乙酸等所成的盐;与磺酸如甲基磺酸，对-甲苯磺酸，萘磺酸等所成的盐。在酸基上所成的盐包括，如，与碱金属如钠，钾等所成的盐;与碱土金属如钙，镁等所成的盐;铵盐;与含氮有机碱如普鲁卡因，二-苄基胺，N-苄基-β-苯乙基胺，1-麻黄碱，N，N-双苄基亚乙基二胺，三乙胺，三甲胺，三丁基胺，吡啶，N，N-二甲基苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吗啉，二乙胺，二环己基胺等所成的盐。 如果以通式(Ⅰ)表示的化合物及其盐有异构体(如，光学异构体，几何异构体，互变异构体等)，本专利技术包括所有的异构体，结晶形式及其水合物形式。 抗菌活性及急性毒性根据本专利技术的典型化合物阐明如下。1.抗菌活性 实验方法 根据日本化疗会志的标准方法[化学疗法(Chemo Therapy)29(1)，76-79(1981)]，在心浸液肉汤培养液37℃，培养20小时的细菌溶液(肉汤培养液由Eiken Kagaku生产)接种到含有药物的心浸液琼脂培养基并在37℃培养20小时，这以后可观察到细菌生长，测定抑制细菌生长的最低浓度即最低抑制浓度MTC(微克/毫升)，接种细菌的量为10细胞/盘(10细胞/毫升)，下列试验化合物的最低抑制浓度MTC值示于表1中。 在表1中所用的符号具有下列意义＊1产青霉素酶细菌＊2产头孢菌素酶细菌＊3接种规模108细胞/毫升Me甲基Et乙基n-Pr正丙基i-Pr异丙基 表1 用上述第5，6，12号试验化合物给小鼠静脉给药(ICR纯种小鼠，雄性，体重18-24克)测定半数致死量(LD50)为200毫克/公斤或更多。 本专利技术的化合物的生产过程将阐明如下。 本专利技术的化合物可根据以下生产路线生产。 式中R1a表示与R1相同的羧基保护基;R3a表示如在R3中相同的囟原子;R3b表示如在R3中相同的取代的或未取代的环氨基;R1与R2与上面所确定的含义相同。 通式[Ⅰa]，[Ⅰb]，[Ⅲ]，[Ⅳ]及[Ⅴ]所表示的化合物的盐与通式[Ⅰ]所代表的化合物的盐相同。 (ⅰ)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种表示为下式的１，４—二氢—４—氧代二氮杂萘衍生物或其盐：＊＊＊其中Ｒ↑［１］代表氢原子或保护的羧基，Ｒ↑［２］代表取代或未取代的芳基，Ｒ↑［３］代表卤原子或取代或未取代的环氨基。

【技术特征摘要】
1、一种表示为下式的1，4-二氢-4-氧代二氮杂萘衍生物或其盐其中R1代表氢原子或保护的羧基，R2代表取代或未取代的芳基，R3代表卤原子或取代或未取代的环氨基。2、根据权利要求1所述的1，4-二氢-4-氧代二氮杂萘衍生物或其盐，其中R2代表取代或未取代的苯基。3、根据权利要求2所述的1，4-二氢-4-氧代二氮杂萘衍生物或其盐，其中R3代表取代或未取代的环氨基，该环氨基选自下列基团1-吡咯烷基、哌啶子基、1-哌嗪基和吗啉代基。4、根据权利要求3所述的1，4-二氢-4-氧代二氮杂萘衍生物或其盐，其中R2代表至少可被一个取代基取代的苯基，该取代基选自以下基团卤原子、烷基、羟基、烷氧基、氰基、氨基、酰氨基以及三卤代烷基。5、根据权利要求4所述的1，4-二氢-4-氧代二氮杂萘衍生物或其盐，其中R3代表至少可被一个取代基取代的1-吡咯烷基、哌啶子基、1-哌嗪基和吗啉代基，该取代基选自下列基团烷基、氨基、氨烷基、羟烷基、羟基、链烯基、酰基、烷氨基、二烷氨基、氰基、氧基、芳烷氨基、酰氨基、烷氧羰基和N-酰基-N-烷氨基。6、根据权利要求5所述的1，4-二氢-4-氧代二氮杂萘衍生物或其盐，其中R3代表至少可被一个取代基取代的1-吡咯烷基、哌啶子基、1-哌嗪基和吗啉代基，该取代基选自下列基团烷基、氨基、羟烷基、羟基、链烯基、酰基、烷氨基、二烷氨基、酰氨基、烷氧羰基和N-酰基-N-烷氨基。7、根据权利要求6所述的1，4-二氢-4-氧代二氮杂萘衍生物或其盐，其中R2代表至少被一个囟原子取代的苯基。8、根据权利要求7所述的1，4-二氢-4-氧代二氮杂萘衍生物或其盐，其中R2代表4-氟苯基。9、根据权利要求7所述的1，4-二氢-4-氧代二氮杂萘衍生物或其盐，其中R2代表2，4-二氟苯基。10、根据权利要求2所述的1，4-二氢-4-氧代二氮杂萘衍生物或其盐，其中R3代表至少可被一个取代基取代的1-吡咯烷基，该取代基选自氨基、羟基、烷氨基、二烷氨基、酰氨基和N-酰基-N-烷氨基。11、根据权利要求10所述的1，4-二氢-4-氧代二氮杂萘衍生物或其盐，其中R代表至少可被一个取代基取代的苯基，该取代基选自以下基团囟原子、烷基、羟基、烷氧基、氰基、氨基、酰氨基和三囟代烷基。12、根据权利要求11所述的1，4-二氢-4-氧代二氮杂萘衍生物或其盐，其中R3代表被氨基或酰氨基取代的1-吡咯烷基。13、根据权利要求12所述的1，4-二氢-4-氧代二氮杂萘衍生物或其盐，其中R2代表至少被一个卤原子取代的苯基。14、根据权利要求13所述的1，4-二氢-4-氧代二氮杂萘衍生物或其盐，其中R2代表4-氟苯基。15、根据权利要求13所述的1，4-二氢-4-氧代二氮杂萘衍生物或其盐，其中R2代表2，4-二氟苯基。16、根据权利要求2所述的1，4-二氢-4-氧代二氮杂萘衍生物或其盐，其中R3代表3-氨基-1-吡咯烷基。17、根据权利要求16所述的1，4-二氢-4-氧代二氮杂萘衍生物或其盐，其中R2代表至少可被一个取代基取代的苯基，该取代基选自以下基团卤原子、烷基、羟基、烷氧基、氰基、氨基、酰氨基和三囟代烷基。18、根据权利要求17所述的1，4-二氢-4-氧代二氮杂萘衍生物或其盐，其中R2代表至少被一个囟原子取代的苯基。19、根据权利要求18所述的1，4-二氢-4-氧代二氮杂萘衍生物或其盐，其中R2代表4-氟苯基。20、根据权利要求18所述的1，4-二氢-4-氧代二氮杂萘衍生物或其盐，其中R2代表2，4-二氟苯基。21、根据权利要求2所述的1，4-二氢-4-氧代二氮杂萘衍生物或其盐，其中R3代表至少可被一个取代基取代的1-吡嗪基，该取代基选自烷基、羟烷基、链烯基、酰基和烷氧羰基。22、根据权利要求21所述的1，4-二氢-4-氧代二氮杂萘衍生物或其盐，其中R2代表至少可被一个取代基取代的苯基，该取代基选自以下基团囟原子、烷基、羟基、烷氧基、氰基、氨基、酰氨基和三囟代烷基。23、根据权利要求22所述的1，4-二氢-4-氧代二氮杂萘衍生物或其盐，其中R3代表1-吡嗪基。24、根据权利要求23所述的1，4-二氢-4-氧代二氮杂萘衍生物或其盐，其中R2代表至少可被一个囟原子取代的苯基。25、根据权利要求24所述的1，4-二氢-4-氧代二氮杂萘衍生物或其盐，其中R2代表4-氟苯基。26、根据权利要求24所述的1，4-二氢-4-氧代二氮杂萘衍生物或其盐，其中R2代表2，4-二氟苯基。27、7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸或其盐。28、7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸或其盐。29、1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-吡嗪基)-1，8-二氮杂萘-3-羧酸或其盐。30、7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸或其盐。31、一种制备下式1，4-二氢-4-氧代二氮杂萘衍生物或其盐的方法，其中R1代表氢原子或保护的羧基，R2代表取代或未取代的芳基，R3代表卤原子或取代或未取代的环氨基，其特征在于该方法是将下式代表的化合物或其盐，其中R4a代表保护的羧基，R2和R3具有和上面定义的同样含义，进行闭环反应，然后，如果需要，去除保护羧基。32、根据权利要求31所述的方法，其中R2代表取代或未取代的苯基。33、根据权利要求32所述的方法，其中R3代表取代或未取代环氨基，该取代基选自以下基团1-吡咯烷基、吡啶子基、1-哌嗪基和吗啉代基。34、根据权利要求33所述的方法，其中R2代表至少被一个取代基取代的苯基，该取代基选自以下基团囟原子、烷基、羟基、烷氧基、氰基、氨基、酰氨基和三囟代烷基。35、根据权利要求34所述的方法，其中R代表至少可被一个取代基取代的1-吡咯烷基、哌啶子基、1-哌嗪基或吗啉代基，该取代基选自以下基团烷基、氨基、氨烷基、羟烷基、羟基、链烯基、酰基、烷氨基、二烷氨基、氰基、氧基、芳烷氨基、酰氨基、烷氧羰基和N-酰基-N-烷氨基。36、根据权利要求35所述的方法，其中R代表至少可被一个取代基取代的1-吡咯烷基、哌啶子基、1-哌嗪基或吗啉代基，该取代基选自以下基团烷基、氨基、羟烷基、羟基、链烯基、酰基、烷氨基、二烷氨基、酰氨基、烷氧羰基和N-酰基-N-烷氨基。37、根据权利要求36所述的方法，其中R2代表至少被一个囟原子取代的苯基。38、根据权利要求37所述的方法，其中R2代表4-氟苯基。39、根据权利要求37所述的方法，其中R2代表2，4-二氟苯基。40、根据权利要求32所述的方法，其中R3代表至少可被一个取代基取代的1-吡咯烷基，该取代基选自以下基团氨基、羟基、烷氧基、二烷氨基、酰氨基和N-酰基-N-烷氨基。41、根据权利要求40所述的方法，其中R2代表至少可被一个取代基取代的苯基，该取代基选自以下基团卤原子、烷基、羟基、烷氧基、氰基、氨基、酰氨基和三囟代烷基。42、根据权利要求41所述的方法，其中R3代表被氨基或酰氨基取代的1-吡咯烷基。43、根据权利要求42所述的方法，其中R2代表至少被一个囟原子取代的苯基。44、根据权利要求43所述的方法，其中R2代表4-氟苯基。45、根据权利要求44所述的方法，其中R2代表2，4-二氟苯基。46、根据权利要求32所述的方法，其中R3代表3-氨基-1-吡咯烷基。47、根据权利要求46所述的方法，其中R2代表至少可被一个取代基取代的苯基，该取代基选自以下基团卤原子、烷基、羟基、烷氧基、氰基、氨基、酰氨基和三卤代烷基。48、根据权利要求47所述的方法，其中R2代表至少被一个囟原子取代的苯基。49、根据权利要求48所述的方法，其中R2代表4-氟苯基。50、根据权利要求48所述的方法，其中R2代表2，4-二氟苯基。51、根据权利要求32所述的方法，其中R3代表至少可被一个取代基取代的1-哌嗪基，该取代基选自以下基团烷基、羟烷基、链烯基、酰基和烷氧羰基。52、根据权利要求51所述的方法，其中R2代表至少可被一个取代基取代的苯基，该取代基选自以下基团卤原子、烷基、羟基、烷氧基、氰基、氨基、酰氨基和三卤代烷基。53、根据权利要求52所述的方法，其中R3代表1-哌嗪基。54、根据权利要求53所述的方法，其中R2代表至少被一个卤原子取代的苯基。55、根据权利要求54所述的方法，其中R2代表4-氟苯基。56、根据权利要求54所述的方法，其中R2代表2，4-二氟苯基。57、根据权利要求31所述的方法，其中化合物是7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸或其盐。58、根据权利要求31所述的方法，其中化合物是7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸或其盐。59、根据权利要求31所述的方法，其中化合物是1-(...

【专利技术属性】
技术研发人员：成田弘和，小西义宪，新田纯，长木秀嘉，北山功，小林顺子，品川之香子，渡边泰雄，四彰，南新三郎，才川勇，
申请(专利权)人：富山化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]