组氨酸在诊断或治疗自然流产中的应用制造技术

本发明专利技术涉及组氨酸或其检测试剂用于制备自然流产的临床早期预警和诊断的试剂或试剂盒。本发明专利技术还提供了组氨酸在制备预防和/或治疗自然流产的药物中的应用。本发明专利技术提供组氨酸可用于自然流产患者的临床早期预警和诊断，尤其是经动物实验证实，提前2周给小鼠喂养高组氨酸饲料，可导致小鼠孕前外周血中组氨酸含量增加、孕后胚胎吸收率增加。本发明专利技术挖掘基于人工智能的孕前血清代谢组学数据的临床预测价值，为RSM极早期治疗提供重要的循证医学证据，开创性的将流产的精确预测提前到孕前，有望早期预防和/或干预流产，将在改善孕妇健康和疾病方面取得重大突破。病方面取得重大突破。病方面取得重大突破。

【技术实现步骤摘要】
组氨酸在诊断或治疗自然流产中的应用


[0001]本专利技术涉及医药生物
，具体地说，是关于组氨酸在诊断或治疗自然流产中的应用。

技术介绍

[0002]母婴健康水平对于一个民族和国家具有深远而广泛的社会影响，而妊娠相关疾病对育龄妇女、后代、家庭和社会的危害日益加重。越来越多的育龄妇女遭受反复自然流产、反复种植失败、不明原因不孕不育等打击(1)。其中，反复自然流产(RSM)是大家共同关注的疑难病症，也是产科常见的病理妊娠之一，在育龄夫妇中发生率为1％
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5％(2)。流行病学研究表明，RSM患者面临再次流产的发生风险是其他人的2.21倍，给患者带来了严重的身心伤害(3)。目前自然流产的病因复杂多样且大多病因不明，因而在临床诊疗方面受到了很大的限制和挑战(4)。因此，是否能够尽早识别自然流产发生风险从而进行及时干预已成为国内外学者共同关注的临床焦点问题。
[0003]1.RSM临床诊疗现状
[0004]RSM作为高度异质性疾病，病因多样，患者常缺乏特异性临床表现。至少有50％以上的RSM病例没有明确的潜在病因(2)。目前已知的母方原因主要包括遗传因素、解剖因素(先天性子宫异常和获得性子宫异常)、免疫因素(包括自身免疫和同种异体免疫)、血栓前状态(包括遗传和获得性血栓倾向)、内分泌因素和感染因素等(5)。患者可仅有单纯一种病因，也可多种病因并存，针对各种病因引起的RSM有多种治疗选择。遗传因素方面所致的RSM无治疗手段，但对于既往有胚胎染色体异常的RSM患者，建议三代试管行胚胎植入前遗传学检查可以有效筛查胚胎染色体从而降低流产率(6)。对于子宫解剖结构异常的RSM患者通常通过宫腔镜手术进行矫正。免疫因素方面据强有力的前瞻性证据表明在诊断为APS的RSM患者中联合使用低分子肝素和低剂量阿司匹林可以提高保胎率(7)。但静脉注射丙种球蛋白治疗同种免疫性疾病的有效性仍存在较大争议(8)。对于由血栓前状态引起的RSM，首选低分子肝素单独或联合阿司匹林用药的抗凝治疗(9)。而获得性高同型半胱氨酸血症者给予口服维生素B12及叶酸治疗(10)。内分泌因素方面现有文献支持黄体功能不全的RSM患者给予阴道黄体酮粉末可以明显提高活产率(11)。此外，建议在TSH>4mIU/L的RSM患者中使用左旋甲状腺素片。若甲减的RSM患者存在甲状腺自身免疫抗体阳性，在TSH>2.5mIU/L时可考虑左旋甲状腺素片(5)。目前尚缺乏足够证据证明服用二甲双胍可降低PCOS患者的流产率，对PCOS的RSM患者可行试验性二甲双胍治疗(9)。感染因素方面目前没有令人信服的数据证实感染会直接导致RSM的发生。临床上一般在孕前根据病原体的类型给予生殖道感染的RSM患者针对性治疗，感染控制后方可受孕，避免在孕早期使用全身性抗生素(5)。
[0005]然而，大部分RSM患者由于缺乏明确的发病机制，往往无法进行有效的循证治疗。RSM发病机制的研究进度止步不前，临床干预治疗困难重重，改变现状的压力越来越大。因此，对于有生育需求的RSM患者，如何在病因不明临床表现多样且延后的情况下尽早进行精准诊断与干预，尽量降低患者的时间经济成本及心理压力，建立RSM患者极早期妊娠结局预
测模型有极为重要的科学、临床和社会意义，且目前尚无此类妊娠结局预测模型的构建。
[0006]2.代谢在RSM中的研究进展
[0007]正常的物质代谢是生命活动所必需的，而物质代谢的紊乱可引起一系列的疾病。越来越多的研究显示，代谢紊乱与RSM的发生密切相关。许多研究将子宫内膜中的异常葡萄糖代谢与RSM风险增加联系起来，研究揭示葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)和乳酸盐转运蛋白4(Mct4)对于早孕期子宫内膜蜕膜化至关重要，GLUT1和Mct4都可通过参与糖酵解在人类蜕膜化中发挥关键作用。而上述蛋白表达异常可导致蜕膜化紊乱，从而导致早孕期胚胎丢失(12)。而磷脂代谢和鞘脂代谢也被报道在小鼠妊娠早期蜕膜化过程中被高度激活，阻断上述代谢通路会导致蜕膜化缺陷和早期妊娠丢失(13)。此外，大量的临床研究和动物实验也已经证实妊娠期添加ω
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3多不饱和脂肪酸有利于妊娠结局，不饱和脂肪酸本身可以通过脂质过氧化诱导子宫内膜基质细胞自噬来促进蜕膜化发生而多不饱和脂肪酸受体GPR120可以通过调节糖代谢促进蜕膜化来维持妊娠(14)。此外，一篇发表在JCP上的文章指出和核苷酸代谢关键酶CTP合成酶(CTPS)通过参与能量代谢在蜕膜化中发挥重要作用。CTPS在蜕膜中的异常表达会导致蜕膜化异常，从而导致子痫前期的发生。在体外蜕膜化过程中，CTPS与AMPK信号通路两者之间的变化呈反向波动。CTPS与ATP合酶(ATPS)相互作用并在蜕膜化过程中维持ATP的含量(15)。而胎盘中组胺降解酶二胺氧化酶活性受损、组胺过量累积也被证实会导致RSM的发生(16)。而我们课题组的前期研究也发现，1，6
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二磷酸果糖通过上调IL
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27来诱导COX
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2+蜕膜巨噬细胞的分化，从而阻止流产的发生(17)。而正常早孕绒毛中存在低表达水平的琥珀酸脱氢酶B及琥珀酸累积。而SDHB
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琥珀酸代谢异常引发滋养细胞功能异常从而导致RSM的发生(18)。此外，我们还发现在蜕膜化过程中谷氨酰胺代谢通路被激活，谷氨酰胺代谢通路通过表观重编程支持母体蜕膜化，而谷氨酰胺代谢通路被抑制，则会引起表观修饰异常、蜕膜化障碍以及自然流产的发生(未发表)。
[0008]综上研究表明代谢是影响妊娠的非常重要的母体影响因素，代谢紊乱可能会触发RSM的发生。然而，迄今为止代谢紊乱致RSM发生的研究多集中于孕后母胎微环境各种组织(绒毛、蜕膜、蜕膜免疫细胞)和外周血样。目前尚未有正常/RSM患者孕前血清代谢组学的研究报道。
[0009]3.AI在妇产科研究领域的应用
[0010]随着5G技术的成熟，大数据、物联网、云计算等也在快速发展，社会逐渐从信息时代进入智能时代，各行各业也都在争相推进智能化的脚步(19)。在医疗卫生领域，人工智能深度应用是当前临床医学研究的热点，可以快速精确地处理大数据，并挖掘其背后的潜在信息，可在病变识别、辅助诊断和疗效评估等环节均发挥重要作用(20,21)。近年来，人工智能也越来越多的用于妇产科领域。
[0011]目前已有研究报道使用机器学习可以去预测女性在分娩后出现产后出血的风险，且具有良好的判别能力(22)。此外，早产预测、子痫前期预测、急诊剖宫产预测、妊娠早期糖尿病预测、胎儿生长预测、剖宫产后再次妊娠行阴道试产的几率预测等等都被报道可基于临床数据变量构建机器学习模型以进行准确预测(23
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27)。
[0012]与此同时，结合组学数据的人工智能建模预测也开始发展起来。发表在CNS上几项开创性工作强调了受孕后血液标志物(RNA或代谢物)对胎龄、早产和先兆子痫具有良好的预测价值(28
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30)。但是，对于准备怀孕的女性来说，孕后预警目前只能发挥科研价本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.组氨酸或其检测试剂的用途，其特征在于，用于制备自然流产的临床早期预警和诊断的试剂或试剂盒。2.根据权利要求1所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：金莉萍，唐林晨，徐向红，魏之昀，
申请(专利权)人：上海市第一妇婴保健院，
类型：发明
国别省市：