一种尺寸可变的用于缺血性脑卒中治疗的靶向载药胶束及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种尺寸可变的用于缺血性脑卒中治疗的靶向载药胶束及其制备方法。本发明专利技术通过PCL

【技术实现步骤摘要】
一种尺寸可变的用于缺血性脑卒中治疗的靶向载药胶束及其制备方法


[0001]本专利技术属于靶向药物
，具体涉及一种尺寸可变的用于缺血性脑卒中治疗的靶向载药胶束及其制备方法。

技术介绍

[0002]中风是全球导致死亡和残疾的主要疾病之一。缺血性脑卒中是由脑循环中出现血凝块和血栓造成的。目前中风的药物治疗包括抗血栓药、溶栓药和神经保护剂，但其疗效通常非常有限。例如，溶栓剂(如rt
‑
PA)可以溶解血凝块并防止血栓生长，但治疗窗口期短，有脑缺血再灌注损伤(Cerebral ischemia
‑
reperfusion injury,CIR)的缺点。因此需要寻找另一种可以用于缺血性脑卒中的药物。ZL006是一种对人类中风患者神经损伤有效的神经保护药物，被用作该研究的模型药物。提高药物的利用率，使药物在病灶区域的靶向富集以及增加药物在病灶区的穿透效率到达更深的缺血区域，以获得更好的治疗效果是研究的关键之一。

技术实现思路

[0003]针对上述现有技术，本专利技术利用缺血脑组织中富含凝血酶(T)以及CXCR4(C)的特性制备了一种能够实现药物向缺血脑组织的靶向富集以及释放的尺寸可变载药胶束，用以缺血性脑卒中的治疗。
[0004]为了达到上述目的，本专利技术所采用的技术方案是，提供一种尺寸可变的用于缺血性脑卒中治疗的靶向载药胶束的制备方法，包括以下步骤：
[0005]S1：将MAL
‑
PEG
‑
OH和ε
‑
CL按1～3:2～6的质量比混合，再加入锡催化剂，于真空无氧条件下加热至140℃，保温反应5～8h，然后加入第一溶剂溶解产物，再醇沉、干燥，得MAL
‑
PEG
‑
PCL；
[0006]S2：将CDI(N,N'
‑
羰基二咪唑)和PCL(聚己内酯)按1.5～5:15～50的质量比共溶于第二溶剂中，于保护气氛中搅拌反应5～8h，得PCL
‑
CDI；
[0007]S3：将MAL
‑
PEG
‑
OH和NH2‑
norleucie
‑
TPRSFL
‑
C
‑
SH按20～50:4.5～12的质量比共溶于第三溶剂中，室温下反应1～2h，得PEG
‑
T
‑
NH2；
[0008]S4：将S2制得的PCL
‑
CDI和S3制得PEG
‑
T
‑
NH2按5～10:2～5的质量比共溶于第四溶剂中，搅拌过夜，得PCL
‑
T
‑
PEG；
[0009]S5：对AMD 3100(选择性的CXCR4拮抗剂)进行巯基化处理，得巯基化的AMD 3100；
[0010]S6：将S1制得的MAL
‑
PEG
‑
PCL与巯基化的AMD 3100按50～70:15～25的质量比混合，再加入光引发剂，拌匀后用波长为365nm的紫外光照射混合物5～30min，得AMD3100
‑
PEG
‑
PCL嵌段共聚物；
[0011]S7：将S4制得的PCL
‑
T
‑
PEG、S6制得的AMD3100
‑
PEG
‑
PCL嵌段共聚物和ZL006共溶于THF溶液中，再在搅拌条件下将所得溶液滴加至去离子水中，待THF挥发完全后，即得靶向载
药胶束PEG&AMD3100
‑
ZL006。
[0012]在上述技术方案的基础上，本专利技术还可以做如下改进。
[0013]进一步，锡催化剂为辛酸亚锡，其加入量为ε
‑
CL质量的0.1％。
[0014]进一步，第一溶剂为DCM；第二溶剂为DCM；第三溶剂为PBS；第四溶剂为DMSO。
[0015]进一步，巯基化的AMD 3100经过以下步骤制得：
[0016](1)将AMD 3100与含有双丙烯酰胺的二硫化物按1:1的摩尔比共溶于甲醇溶液中，于保护气氛中反应70～75h，再加入过量的AMD 3100，搅拌反应6h，然后用盐酸酒精沉淀产物，并干燥，得RPA；
[0017](2)将RPA溶解于去离子水中并用截留分子量为3.5kDa的透析膜透析1～3天，然后将透析后的溶液与DTT(二硫苏糖醇)混合，于保护气氛下反应24h，得巯基化的AMD 3100。
[0018]进一步，含有双丙烯酰胺的二硫化物为CBA(双(丙稀酰)胱胺)；甲醇溶液由甲醇与水按7:3的体积比混合而成。
[0019]进一步，保护气氛为氮气气氛。
[0020]进一步，光引发剂为安息香双甲醚(DMPA)。
[0021]本专利技术还公开了一种尺寸可变的用于缺血性脑卒中治疗的靶向载药胶束，该靶向载药胶束的粒径为194～235nm，凝血酶剪切后载药胶束粒径为72～91nm；靶向载药胶束的包封率为68～83％，载药率为5％～8％。
[0022]本专利技术的有益效果是：本专利技术通过PCL
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T
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PEG、AMD3100
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PEG
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PCL两种两亲性的多聚嵌段共聚物和ZL006所制备的纳米胶束响应前后粒径变化如图2所示，响应前后透射电镜图3和4所示，表明采用本专利技术中的方法可以得到一种尺寸可变且能够靶向施药的载药胶束。胶束的尺寸可变特性赋予了胶束在缺血脑组织区域更好的组织穿透能力，使得胶束能够到达更深层的损伤区域，对其进行药物治疗。此外，还实现了药物的靶向释放，提高了药物的利用效率，进一步保证其治疗效果，具有广阔的应用前景。
附图说明
[0023]图1为靶向载药胶束PEG&AMD3100
‑
ZL006的组装示意图；
[0024]图2为靶向载药胶束PEG&AMD3100
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ZL006响应前后的粒径变化图；
[0025]图3和图4分别为靶向载药胶束PEG&AMD3100
‑
ZL006响应前后的透射电镜图；
[0026]图5为小鼠脑部血流图像；
[0027]图6为小鼠脑部血管组织；
[0028]图7为小鼠治疗后3天脑组织TTC染色后的照片。
具体实施方式
[0029]下面结合实施例对本专利技术的具体实施方式做详细的说明。
[0030]实施例1
[0031]一种尺寸可变的用于缺血性脑卒中治疗的靶向载药胶束，其经过以下步骤制得：
[0032]S1：将MAL
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PEG
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OH(0.1g，0.02mmol)，ε
‑
CL(0.2g，1.75mmol本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种尺寸可变的用于缺血性脑卒中治疗的靶向载药胶束的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1：将MAL
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PEG
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OH和ε
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CL按1～3:2～6的质量比混合，再加入锡催化剂，于真空无氧条件下加热至140℃，保温反应5～8h，然后加入第一溶剂溶解产物，再醇沉、干燥，得MAL
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PEG
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PCL；S2：将CDI和PCL按1.5～5:15～50的质量比共溶于第二溶剂中，于保护气氛中搅拌反应5～8h，得PCL
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CDI；S3：将MAL
‑
PEG
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OH和NH2‑
norleucie
‑
TPRSFL
‑
C
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SH按20～50:4.5～12的质量比共溶于第三溶剂中，室温下反应1～2h，得PEG
‑
T
‑
NH2；S4：将S2制得的PCL
‑
CDI和S3制得PEG
‑
T
‑
NH2按5～10:2～5的质量比共溶于第四溶剂中，搅拌过夜，得PCL
‑
T
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PEG；S5：对AMD 3100进行巯基化处理，得巯基化的AMD 3100；S6：将S1制得的MAL
‑
PEG
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PCL与巯基化的AMD 3100按50～70:15～25的质量比混合，再加入光引发剂，拌匀后用波长为365nm的紫外光照射混合物5～30min，得AMD3100
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PEG
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PCL嵌段共聚物；S7：将S4制得的PCL
‑
T
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【专利技术属性】
技术研发人员：郭星，王振华，李然，李雪，
申请(专利权)人：西南交通大学，
类型：发明
国别省市：