1，3－二苄基咪唑啉－2－酮－顺－4，5－二羧酸的制备方法技术

本发明专利技术提供一种１，３－二苄基咪唑啉－２－酮－顺－４，５－二羧酸的制备新方法，现有技术存在反应过程毒性大，关环反应收率低，产品纯度差等不足之处。本发明专利技术在碱性溶液中，将内消旋－２，３－双（苄胺基）丁二酸与环化试剂经环化、酸化反应即得１，３－二苄基咪唑啉－２－酮－顺－４，５－二羧酸，收率达９０％。本发明专利技术原料易得，反应条件温和，易于工业化生产。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,3－二苄基咪唑啉－2－酮－顺－4,5－二羧酸的制备方法
本专利技术属有机化学领域，是，3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4，5-二羧酸(环酸，I)的制备新方法。技术背景，3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4，5-二羧酸(I)是合成d-生物素(d-Biotin维生素H)的关键中间体，国外文献如J.Am.Chem.Soc.，978，00，558，美国专利2489232，4659837，日本专利60-52469，59-59668等均描述了以富马酸为起始原料，经内消旋-2，3-双(苄胺基)丁二酸光气环化的环酸制备方法，但此工艺存在诸多不足之处()在环化反应中使用大量的剧毒光气，劳动保护条件要求苛刻且光气运输和贮藏受到严格限制。(2)关环反应收率低(约60％)，仍有25～30％末反应的内消旋2，3-(双苄胺基)丁二酸需从反应液中分离回收再行转化。(3)产品纯度差，即使通过反复重结晶也仍有2％左右内消旋2，3-(双苄胺基)丁二酸伴随主产物存在，难以获得高纯度环酸(现有技术纯度约95％)。
技术实现思路
本专利技术目的在于避免现有技术的不足而提供一种高纯度，高收率的非光气环化制备环酸的新方法。本专利技术以氯甲酸三氯甲酯(双光气)或双(三氯甲基)碳酸酯(三光气)氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸苄酯等为环化试剂，在无机碱溶液和有机溶剂中使内消旋-2，3-(双苄胺基)丁二酸进行环化反应，继而不经分离，直接酸化制得环酸(I)。化学反应式 无机碱溶液可用碱土氢氧化物，如氢氧化钾或氢氧化钠溶液，有机溶剂可以是芳香醚类，如苯甲醚、甲基苯甲醚等。环化后得到的环酸双钠或双钾盐的水溶液直接用酸例如盐酸酸化，可用乙酸乙酯提取，水洗，回收部分乙酸乙酯提取液，冷却后即析出固体。经过滤得白色结晶性粉末环酸，收率为90％，HPLC测定含量≥99％。本专利技术的环化试剂为氯甲酸三氯甲酯(即双光气)，或者是双(三氯甲酯)碳酸脂(即三光气)之任一种均获得良好效果。本专利技术的发应物内消旋-2，3-(双苄胺基)丁二酸与环化试剂的摩尔比是∶.～0，反应即能取得预计效果。无机碱溶液以5～50％(Wt％)的氢氧化钠或该浓度的氢氧化钾溶液为合适，来源广泛，价廉易得。反应溶液一般pH＝8～4。有机溶剂是苯甲醚或者是下述中之一种对甲基苯甲醚，间甲基苯甲醚，邻甲基苯甲醚，该类溶剂易得和易回收，反应得率高。本专利技术的反应温度在0～60℃范围，条件温和，对反应装置要求不高。本专利技术最好反应条件如下内-2，3-(双苄胺基)丁二酸与双光气或三光气摩尔比是∶3～5。无机碱溶液是35～45％的氢氧化钾溶液，pH＝0～2；反应温度是30～35℃。有机溶剂是苯甲醚。本专利技术的优点在于反应条件温和，环化试剂易得，化学性质稳定且便于运输和贮存，与现有技术比较，环化收率提高了30％左右，产品纯度达99％，适合于工业化生产。实施例实例将内消旋-2，3-双(苄胺基)丁二酸(7g，0.36mol)和45％氢氧化钾溶液(99mL)置反应瓶中，于室温搅拌5min后，再加水(550mL)和苯甲醚(220mL)，升温至30℃。缓慢滴加双光气(223mL，.78mol)，同时用45％氢氧化钾溶液控制反应液pH0，于4h内滴毕，继续搅拌h。反应毕，加入水450mL使反应生成的氯化钾溶解，静置分层，分出苯甲醚层，水层用苯甲醚(00mL×4)提取。碱水层用浓盐酸调至pH～2，析出淡黄色油状物，分出油状物。水层再用乙酸乙酯(50mL×3)提取，合并油状物和乙酸乙酯层，水洗至pH7，减压回收乙酸乙酯(约400mL)冷却至室温，析出固体，过滤，干燥，得白色结晶性粉末(I)24.6g，收率90％，mp 75～77℃。IR(KBr)ν＝346，299，707，452cm-. H NMR(DMSO-d6)δ＝4.05，480(dd，4H，J＝5.4Hz，2×CH2C6H5)，4.2(s，2H，C4-H和C5-H)，7.20～7.38(m，0H，2×ArH)，3.2(brs，2H，2×CO2H). EI-MSm/z(％)＝355(M+，26)，309(46)，265(44)，54(25)，36(8)，9(00). 实例2将内消旋-2，3-双(苄胺基)丁二酸(7g，0.36mol)和45％氢氧化钾溶液(99mL)置反应瓶中，于室温搅拌5min后，再加水(550mL)和邻甲基苯甲醚，苯甲醚(225mL)，升温至35℃，分数次加入三光气(534.6g，.8mol)，同时用45％氢氧化钾溶液控制反应液pH2，于3h内加毕，继续搅拌2h。反应毕，加入水700mL使反应生成的氯化钾溶解，静置分层，水层用苯甲醚(50mL×3)提取，碱水层用浓盐酸调至pH～2，析出淡黄色油状物，分出油状物。水层再用乙酸乙酯(50mL×3)提取，合并油状物和乙酸乙酯层，水洗至pH7，减压回收乙酸乙酯(约400mL)，冷却，析出固体，过滤，干燥，得白色结晶性粉末(I)3.7g，收率89％，mp 76～78℃。IR，HNMR和MS与实例一致。实例3将内消旋-2，3-双(苄胺基)丁二酸(7g，0.36mol)和0％氢氧化钠溶液(99mL)置反应瓶中，于室温搅拌5min后，再加水(550mL)和对甲基苯甲醚，(225mL)，升温至55℃，分数次加入双光气(72.8g，3.6mol)，同时用0％氢氧化钠溶液控制反应液pH8，于3h内加毕，继续搅拌2h。反应毕，加入水700mL使反应生成的氯化钾溶解，静置分层，水层用对甲基苯甲醚(50mL×3)提取，碱水层用浓盐酸调至pH～2，析出淡黄色油状物，分出油状物。水层再用乙酸乙酯(50mL×3)提取，合并油状物和乙酸乙酯层，水洗至pH7，减压回收乙酸乙酯(约400mL)，冷却，析出固体，过滤，干燥，得白色结晶性粉末(I)，mp 75～77℃。IR，H NMR和MS与实例一致。实例4将内消旋-2，3-双(苄胺基)丁二酸(7g，0.36mol)和30％氢氧化钠溶液(99mL)置反应瓶中，于室温搅拌5min后，再加水(550mL)和间甲基苯甲醚，(225mL)，升温至5℃，分数次加入双光气(24.05g，.08mol)，同时用30％氢氧化钠溶液控制反应液pH0，于3h内加毕，继续搅拌2h。反应毕，加入水700mL使反应生成的氯化钾溶解，静置分层，水层用间甲基苯甲醚(50mL×3)提取，碱水层用浓盐酸调至pH～2，析出淡黄色油状物，分出油状物。水层再用乙酸乙酯(50mL×3)提取，合并油状物和乙酸乙酯层，水洗至pH7，减压回收乙酸乙酯(约400mL)，冷却，析出固体，过滤，干燥，得白色结晶性粉末(I)，mp 76-78℃。IR，H NMR和MS与实例一致。本专利技术不限于上述实例。权利要求.一种制备，3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4，5-二羧酸(I)的制备方法 其特征在于内消旋-2，3-双(苄胺基)丁二酸与环化试剂在无机碱溶液和有机溶剂中进行关环反应，直接酸化即可。2.如权利所述的方法，其特征在于环化试剂是氯甲酸三氯甲酯或双(三氯甲基)碳酸酯。3.如权利所述的方法，其特征在于内消旋-2，3-双(苄胺基)丁二酸与环化试剂的摩尔比是∶.～0。4.如权利所述的方法，其特征在于无机碱溶液是5％～50％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液，反应溶液pH8～4。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备１，３－二苄基咪唑啉－２－酮－顺－４，５－二羧酸（Ⅰ）的制备方法＊＊＊ （Ⅰ）其特征在于内消旋－２，３－双（苄胺基）丁二酸与环化试剂在无机碱溶液和有机溶剂中进行关环反应，直接酸化即可。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈芬儿，贾惠琴，鄢明国，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]