生产手性琥珀酸衍生物的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备式（Ⅹ）中Ｒ↑［１］是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或苄基的手性琥珀酸衍生物的方法以及其中所用的新的中间化合物。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是1998年9月25日申请的、申请号为98120723.5、题目为“生产手性瑚珀酸衍生物”的分案申请。本专利技术涉及一种生产式(I)中R1是(C1-C6)烷基或苄基的手性琥珀酸衍生物的方法 该方法包括把一种式(II)的化合物 其中R1的含义与以上相同，在一种强的生成烯醇盐的钾碱存在下与一种式(III)的卤代Z内酰脲反应 其中R2是卤素。以下所说的卤素是指氯，溴和碘。(C1-C6)烷基表示含1至6个碳原子的直链或支链的烷基，如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基或异丙基和叔丁基。R1优选的是(C1-C4)烷基。至于(C1-C6)烷氧基，以上关于连在氧上的烷基部分的定义也同样适用。欧洲专利申请公开号EP 0816341 A1描述了式(I)的化合物。式(I)化合物是合成药理学活性化合物(X)的有用的中间体。 用卤代甲基乙内酰脲(III)进行式(II)化合物的烷基化是在强碱存在下在溶剂(如醚类，优选四氢呋喃)中进行的。该烷基化的温度是-100°至22°，优选-60℃。新生成的立构中心的立体选择性在很大程度上取决于碱的阳离子的性质。锂碱(如LDA-二异丙基酰胺锂)给出顺式-选择性(比值高达90∶10)。另一方面，钠碱，如NaN(TMS)2(三甲基甲硅烷基胺钠)，则是非特定的(1∶1)的混合物。用LAD可以得到顺式-选择性已有R Becker等人在Synlett137，二月，1993中作了描述，采用的是有一酯基和一自由酸基的琥珀酸衍生物。现已意外地发现，在酸酰胺的情况下，并采用强的生成烯醇盐的钾碱(如KN(TMS)2(三甲基甲硅烷基胺钾)或C1-C6-烷氧基钾碱，如叔丁醇钾)时，可以得到生产式(I)化合物所需的抗-选择性。优选KN(TMS)2用于生产式(I)的化合物。用这种化合物可以得到比值为90∶10的抗-选择性。该非对映体混合物的分离是选用适宜的溶剂，如己烷/乙酸乙酯，通过硅胶色谱法进行。式(II)的叔-丁基酯是优选的酯。用于和化合物(II)反应的卤代乙内酰脲(III)可通过将1，5，5-三甲基-乙内酰脲进行卤代甲基化而制得。因此，1，5，5-三甲基-乙内酰脲可以在乙酸中，温度为20°和100°之间(优选约80°)时，易与卤化氢反应。三甲基乙内酰脲可用已知的方法合成(H.Heimgartner等人，Helv.Chim.Aeta75，1251(1992))。与此有关的卤素有氯，溴或碘。优选的卤素是溴。与经过式(II)的化合物制备式(I)的化合物有关，本专利技术也涉及一种制备式(I)的琥珀酸衍生物的方法，其中a)将式(IV)的化合物 与(S)-4-苄基-2-噁唑烷二酮反应得到(S)-3-(3-环戊基-1-氧代丙基)-4-(苯基甲基)-2-噁唑烷二酮(V)，b)得到的产物(V)与式(VI)的化合物反应 其中R1表示(C1-C6)烷基或苄基而Hal表示卤素，生成式(VII)的化合物 c)式(VIII)的化合物 是由式(VII)的化合物分裂掉(S)-4-苄基-2-噁唑烷二酮而得到，d)式(II)的化合物 可由化合物(VIII)与哌啶反应而得到，e)将得到的式(II)的化合物与式(III)的卤代二内酰脲进行反应， 其中R2是卤素。进行步骤e)可参考以上对式(II)化合物与式(III)化合物反应的说明。(S)-4-苄基-2-噁唑烷二酮(可由市场购得或按照M.Sudharshan，P.G.Hultin，Synlelt，171(1997)生产)与环戊基-丙酰氯(IV)(Barret等人，J.Chemical Society 1065(1935)制得)按照步骤a)的酰化作用是按照已知的方法进行的与一种碱，如NaH，LDA，LiN(TMS)2或一种烷基锂化合物，优选丁基锂，在一种溶剂如醚(优选四氢呋喃)中，在-80°至22°之间，优选-45°下完成的。为了生成烷基化的化合物(VII)，(S)-3-(3-环戊基-1-氧代丙基)-4-(苯基甲基)-2-噁唑烷二酮可用已分离的形式，或方便地以溶液形式使用。烷基化是用一种卤代-乙酸酯，优选溴代乙酸叔丁基酯，在一种碱如LiN(TMS)2或优选LDA的存在下，在一种上述溶剂，优选四氢呋喃中，在-80°至220°，优选-45°下进行的。生成的产物(VII)可从反应介质中以高光学纯度(de＞99.9％)用加入一种烷烃(优选己烷)而结晶出来，或用色谱法分离。卤代乙酸酯可自市场购得或按照已知的方法酯化卤代乙酸衍生物而制得。手性助剂从式(VII)化合物的裂解按照步骤c)得到酸(VIII)和(S)-4-苄基-2-噁唑烷二酮。这一反应是按已知的方法在一种醚，如四氢呋喃中用过氧化氢和LiOH进行的。由此所生成的四氢呋喃过氧化物有一定的危险性。令人惊异的是，已发现当使用价廉的氢氧化钠在水和一种醇，优选异丙醇的混合物中，温度为-10°至22°，优选0°时，该反应定量地进行。得到的(S)-4-苄基-2-噁唑烷二酮几乎定量地由水相中结晶出来。步骤d)的酸(VIII)和哌啶生成酰胺的反应可按照已知的偶合方法进行，如通过酰基氯、混合的硫酸酐、或优选地通过活性酯。这样做时可以使用除水剂，如碳化二亚胺，优选二环己基碳化二亚胺，在化学计量或催化量的生成活性酯的醇，如N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑或优选N-羟基-2-吡啶酮的存在下进行。所用的溶剂可以是酮，如甲基乙基酮；或者是醚，如甲基叔丁基醚；或烃类，如甲苯；或卤化烃，如二氯甲烷；或一种酯，优选乙酸异丙酯。反应温度为0至80°，优选22°。式(I)的化合物可在制备式(X)化合物的方法中应用 在该方法中a)式(I)的化合物 其中R1代表(C1-C6)烷基或苄基，可按上述的过程制得b)接着，式(IX)的化合物 是通过裂解掉(I)的R1基而制得，c)式(X)的化合物 是通过把羟胺基引入式(IX)的化合物中而获得，或d)R1代表直链(C1-C6)烷基的式(I)的化合物与一种被烷基镁卤化物活化的苄基羟基胺氯化氢反应，然后氢化裂解脱去苄基，也得到了化合物(X)。化合物(X)是已知的，并在欧洲专利684240 A1中叙述过。该化合物具有重要的药理性质，可用于治疗和预防一些疾病，如关节退化症。式(I)化合物中的R1表示直链或枝链烷基但不包括叔丁基或与其相似的空间位阻的烷基时，该化合物中的酯基按照b)节经水解得到化合物(IX)。水解是在碱金属或碱土金属氢氧化物，如钡，钙，钠或钾的氢氧化物，优选氢氧化钾的存在下，在溶剂如醇，例如异丙醇，或水与有机溶剂，如醚，例如甲基叔丁基醚，优选四氢呋喃中，在0至100°之间，优选30至50°下进行的。式(I)化合物中的叔丁基或相似的空间位阻的烷基的裂解按照b)节可以生成化合物(IX)。裂解是在无机酸，如含水磷酸或硫酸，优选氢氯酸或氢溴酸以及在有机羧酸，优选乙酸的存在下，并在温度为0至100°，优选0-22°下进行的。裂解时可以用羧酸酯或羧酸与羧酯的混合物代替羧酸。适用的羧酸酯有甲基，乙基或异丙基乙酸酯，优选乙酸乙酯。HBr和乙酸的混合物是裂解法优选的。此外，用酸裂解也可以在合适的有机溶剂中进行。二氯甲烷或甲苯是合适的有机溶剂。在b)节中化合物(I)中R1是苄基时，脱苄基后得到化合物(IX)，该反应是在有机溶剂中，在金属催化剂存在下进行加氢。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式（Ⅹ）化合物的方法＊＊＊（Ⅹ）其中ａ）将式（Ⅰ）的化合物，＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］代表（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或苄基，ｂ）接着裂解掉Ｒ↑［１］基制得式（Ⅸ）的化合物， ＊＊＊（Ⅸ）和ｃ）接着在式（Ⅸ）化合物中引入羟胺基而得到式（Ⅹ）的化合物＊＊＊（Ⅹ）或ｄ）式（Ⅰ）的化合物，其中Ｒ↑［１］代表直链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，与一种被烷基镁卤化物活 化的苄基羟胺盐酸盐反应，然后氢化裂解脱去苄基，同样制成化合物（Ⅹ）。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：汉斯希尔珀特，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]