制备(完全外消旋)-α-生育酚的方法技术

本发明专利技术公开了通过酸催化的三甲基氢醌与异植醇或植醇的缩合来生产（完全外消旋）－α－生育酚的方法，其特征在于，在存在三（全氟烷烃磺酰基或五氟苯磺酰基）甲烷或其金属盐作为催化剂的条件下在有机溶剂中进行缩合反应。除了所述的金属盐外，还可以使用布朗斯台德酸例如硫酸、磷酸或对甲苯磺酸作为助催化剂。该方法的产物是维生素Ｅ中活性最强的一种。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及通过用酸催化三甲基氢醌(TMHQ)与异植醇(IP)或植醇(PH)在溶剂中缩合来生产(完全外消旋)-α-生育酚的新方法。已知(完全外消旋)-α-生育酚(或现有技术中大部分表示为“d,1-α-生育酚”)是2,5,7,8-四甲基-2-(4’,8’,12’-三甲基-十三烷基)-6-苯并二氢吡喃醇(chromanol)(α-生育酚)的非对映体混合物,它是维生素E中活性最强并且在工业上最为重要的一种。文献中记载了多种通过将TMHQ与IP或PH在催化剂或催化剂系统的存在下在溶剂或溶剂系统中缩合来生产“d,1-α-生育酚”(在以下综述的文献中如此命名)的方法。这些方法可以追溯到Karrer等,Bergel等以及Smith等的研究工作。Karrer等人用TMHQ和植基溴化物在无水氯化锌(ZnCl2；Lewis酸)的存在下合成了d,l-α-生育酚，而Bergel和Smith等人则使用了TMHQ和PH作为原料。随后进行了一些改进，例如采用其它的溶剂和Lewis酸。在Karrer等人研究的基础上，于1941年开发出了一种有价值的生产d,l-α-生育酚的方法，该方法是以TMHQ与IP在催化剂系统ZnCl2/盐酸(HCl)的存在下进行缩合为基础(美国专利2,411,969)。随后的出版物例如日本专利公开说明书54380/1985、64977/1985和226979/1987描述了在存在锌和/或ZnCl2以及布朗斯台德酸(质子酸)例如氢卤酸如HCl、三氯乙酸、乙酸等，特别是ZnCl2/HCl作为催化剂系统的条件下进行该缩合反应。这些以及其它公开的以ZnCl2与布朗斯台德酸组合为特征的方法的缺点是酸的腐蚀性，以及由于需要大量ZnCl2进行催化所造成的含有锌离子的废水污染。在德国专利960720和1015446以及美国专利3,444,213中描述了通过将TMHQ与植基氯化物、PH或IP在三氟化硼(BF3)或其乙醚合物(BF3·Et2O)的存在下反应生产d,l-α-生育酚的方法。但是，BF3也有腐蚀性。此外，在欧洲专利公开说明书(EP)100471中描述了TMHQ与IP或PH在存在Lewis酸例如ZnCl2、BF3或三氯化铝(AlCl3)和强酸例如HCl以及胺盐作为催化剂系统的条件下的缩合反应。在较早的专利公开说明书DOS 2606830中，在与TMHQ在ZnCl2的存在下进行缩合之前，将IP或PH用氨或胺预处理。这两种情况均存在腐蚀性的问题。另一种有价值的从TMHQ和IP生产d,l-α-生育酚的方法包括使用分离的TMHQ-BF3或-AlCl3复合物以及以硝基化合物为特征的溶剂混合物(DOS 1909164)。该方法由于其反应条件温和而在很大程度上避免了不利副产物的形成。以IP和使用的溶剂混合物二氯甲烷/硝基甲烷计，d,l-α-生育酚的收率为77％。但是，使用这样的溶剂混合物是不利的。在Bull.Chem.Soc.Japan 50,2477-2478(1977)中公开了通过将TMHQ与IP用金属离子(Zn2+、Sn2+和Sn4+)的阳离子交换树脂复合物缩合生产d,l-α-生育酚的方法；除了其它缺点外，该方法所给出的产物收率也不理想。在美国专利3,459,773中描述了使用大网络离子交换剂例如Amberlyst15作为TMHQ与IP缩合的催化剂。但是，不能以所需的纯度得到d,l-α-生育酚。EP 603695描述了通过在酸性催化剂例如ZnCl2/HCl和离子交换剂的存在下使TMHQ与IP或PH缩合在液态或超临界的二氧化碳中生产d,l-α-生育酚的方法。报道的收率不理想。DOS 2160103和美国专利3,789,086描述了在由氯化亚铁(Ⅱ)、金属铁和HCl气体或水溶液组成的催化剂系统存在下的缩合反应。与上述使用ZnCl2/HCl的方法相比，其优点是形成的副产物较少。但是，同样存在腐蚀问题以及氯化物的污染。对于TMHQ与IP缩合生成d,l-α-生育酚的一种有价值的替代形式是使用三氟乙酸或其酸酐作为催化剂(EP 12824)。虽然该方法避免了HCl，但催化剂较为昂贵。在《反应动力学催化剂通讯》(React.Kinet.Catal.Lett.)47(1),59-64(1992)中首先描述了使用杂多酸12-钨磷酸或12-钨硅酸作为TMHQ与IP缩合的催化剂。可以用各种溶剂以大约90％的收率得到d,l-α-生育酚。文献中报道的另一种合成d,l-α-生育酚的方法是使用钪、钇或镧系元素的氟磺酸盐、硝酸盐或硫酸盐例如三氟甲磺酸钪作为缩合的催化剂。该方法使用最多约10％过量的IP，收率高达98％。使用用例如氯化钪和其它金属盐(钇、镧等)处理的离子交换的膨润土、蒙脱石或滑石粉作为TMHQ与IP或PH缩合的催化剂的缺点是需要大量的催化剂。根据EP 694541的实施例，当使用诸如碳酸酯、脂肪酸酯和某些混合溶剂系统作为溶剂时，可以以高收率和高的产物纯度完成TMHQ与IP的缩合生成α-生育酚，其举例描述的催化反应通过ZnCl2/HCl来完成。该方法的缺点是，除了锌离子会对废水造成污染外，通常还需要使用大“催化量”的ZnCl2。根据WO 97/28151的描述，酸催化的TMHQ与IP的缩合可以在环状碳酸酯或α-内酯溶剂中进行。优选的催化剂是原硼酸和草酸、酒石酸或柠檬酸的混合物或三氟化硼醚合物。WO 98/21197描述了用双(三氟甲基磺酰基)胺或其金属盐选择性地与强布朗斯台德酸一起作为催化剂，在非质子溶剂例如脂肪族和环状酮或酯和芳香烃中从TMHQ和IP生产d,l-α-生育酚的方法。从以上综述可以看出，大部分已知的方法均存在较多的缺点。在所有使用酸性催化剂如三氟化硼的方法中均会出现腐蚀性的问题。使用三氟化硼加合物还会出现毒性的问题，并且当使用铁或锌时，金属离子还会对废水造成污染，这在现在已经不能接受了。在某些方法中，不利的副产物例如植基甲苯和氯植醇的形成是特别严重的问题。本专利技术的目的是提供一种通过将三甲基氢醌与异植醇或植醇在催化剂和溶剂的存在下缩合生产(完全外消旋)-α-生育酚的方法，该方法不存在已知方法的缺点。为此，使用的催化剂必需没有腐蚀性或者腐蚀作用大大降低、无毒、不会污染环境并且可以以高的收率尽可能地选择性地催化所需的反应。此外，催化剂还应当能够在小的真正催化量显示其活性，并且易于分离以及可以反复使用多次。本专利技术的目的通过在所谓的CH-酸性化合物或其金属盐、特别是三(全氟烷烃磺酰基或五氟苯磺酰基)甲烷或金属三(全氟烷烃磺酰基或五氟苯磺酰基)甲基化物的存在下在有机溶剂中完成三甲基氢醌与异植醇或植醇的缩合反应来实现的。在以下反应方案中对缩合反应进行了表述，其中仅给出了与IP的反应。反应方案 因此，本专利技术通过催化三甲基氢醌与异植醇或植醇的缩合来生产(完全外消旋)-α-生育酚的方法的特征在于，在存在如下通式的三(全氟烷烃磺酰基或五氟苯磺酰基)甲烷或金属三(全氟烷烃磺酰基或五氟苯磺酰基)甲基化物作为催化剂的条件下在有机溶剂中进行缩合反应，xR2Ⅰ其中R1表示全氟烷基CnF2n+1或五氟苯基，R2表示质子或选自阳离子形式的硼、镁、铝、硅、钪、钛、钒、氧钒基、锰、铁、钴、镍、铜、锌、钇、锆、铑、钯、银、锡、镧、铈、镨、钕、铕、镝、镱、铪本文档来自技高网...

【技术保护点】
通过酸催化的三甲基氢醌与异植醇或植醇的缩合来生产（完全外消旋）－α－生育酚的方法，其特征在于，在存在如下通式的三（全氟烷烃磺酰基或五氟苯磺酰基）甲烷或金属三（全氟烷烃磺酰基或五氟苯磺酰基）甲基化物作为催化剂的条件下在有机溶剂中进行缩合反应， ［（Ｒ↑［１］ＳＯ↓［２］）↓［３］Ｃ］↓［ｘ］Ｒ↑［２］ Ⅰ 其中 Ｒ↑［１］表示全氟烷基Ｃ↓［ｎ］Ｆ↓［２ｎ＋１］，或五氟苯基， Ｒ↑［２］表示质子或选自阳离子形式的硼、镁、铝、硅、钪、钛、钒、氧钒基、锰、铁、钴、镍、铜、锌、钇、锆、铑、钯、银、锡、镧、铈、镨、钕、铕、镝、镱、铪、铂和金的金属阳离子， ｎ表示１至１０的整数， ｘ表示质子相应化合价（１）或金属阳离子的相应化合价（１、２、３或４）。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：W邦拉思，A哈斯，E霍普曼，T内奇尔，H波林，
申请(专利权)人：DSMIP资产有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]