放疗增敏剂2－取代氨基－3－氰基－5－硝基吡啶的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种放疗增敏剂２－取代氨基－３－氰基－５－硝基吡啶及其制备方法。该化合物具有较好的放疗及化疗增敏作用。由于吡啶基和氰基的亲水性，且不含亚丙啶基，因此既不易透过血脑屏障，降低了神经毒性，又有较好的胃肠道耐受性。其结构通式如图。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种硝基苯类生物前药，尤其涉及一种硝基吡啶类化合物及其制备方法。实体肿瘤组织中存在的乏氧细胞对离子辐射和化疗药物的不敏感性成为肿瘤治疗的难题之一。近年来发展的醌类、氮氧化物和硝基芳烃类生物还原剂对乏氧细胞的选择性灭杀作用，已得到了临床验证。其中硝基芳烃类生物前药本身毒性很低，能在肿瘤乏氧细胞中选择性还原活化成细胞毒素-芳胺或芳羟胺从而杀死乏氧细胞，其作用机理如下所示而在机体正常细胞中，由于氧的逆转作用不活化成细胞毒素。因此既能提高放疗和化疗效果，又可减轻对机体的伤害。因此，硝基咪唑类和硝基苯类生物前药都受到广泛的重视。如文献(解荷芝，生物还原性药物与肿瘤治疗，药学进展，1997,Vol 21,2:83-87)所报道的化合物RSU1069，其结构式如下 该化合物显示出离体和整体乏氧细胞毒性作用，能提高辐射敏感性，但神经毒性及胃肠道毒性较大，限制了其用药剂量。本专利技术的目的在于公开一种一类新的乏氧选择性活化硝基芳烃类生物还原前药2-取代氨基-3-氰基-5-硝基吡啶及其制备方法，以克服现有技术毒性较大的缺陷。本专利技术所说的化合物，其结构通式如下所示 其中Nu代表N(H)0～11～2、NHAr或 其中Ar为苯，吡啶，噻唑等；优选的Nu为N(CH2CH2OH)2或NHCH2CH2OH；优选的化合物为2--3-氰基-5-硝基吡啶(Ⅰa)；2-(β-羟乙基氨基)-3-氰基-5-硝基吡啶(Ⅰb)；上述化合物是这样制备的以2-氯-3-氰基-5-硝基吡啶为起始原料，在去酸试剂和溶剂中与相应的胺反应，然后从反应产物中采用常规的方法收集目标化合物——2-取代氨基-3-氰基-5-硝基吡啶。反应时间为1～3小时，反应温度为0～150℃，优选温度为30～80℃；所说的2-氯-3-氰基-5-硝基吡啶的制备方法在文献(Fanta E.P.,Stein R.,TheCondensation of Sodium Nitromalonaldehyde with Cyanoacetamide.J.Am.Chem.Soc.1955,77:1045-1046)中已经公开报道；所说的胺为羟基胺中的一种；所说的溶剂为C1～C4的单元醇，优选溶剂为乙醇；所说的去酸试剂为醋酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺等，优选为醋酸钠。各种原料的摩尔比例为2-氯-3-氰基-5-硝基吡啶∶去酸试剂∶溶剂=1∶(1～2)∶(1～10)；优选的比例为1∶1.5∶5；其反应通式为 采用上述方法所获得的化合物具有较好的放疗及化疗增敏作用。由于吡啶基和氰基的亲水性，且不含亚丙啶基，因此既不易透过血脑屏障，降低了神经毒性，又有较好的胃肠道耐受性。实施例12--3-氰基-5-硝基吡啶(Ⅰa)的制备 将0.5g(3.38mmol)2-氯-3-氰基-5-硝基吡啶、0.28g乙酸钠、0.47g二乙醇胺无水乙醇5ml(4.45mmol)和加入到25ml圆底烧瓶中，回流1小时，减压蒸去溶剂，冷却，加入20ml水，有大量固体产生，过滤得到黄色固体，用乙醇重结晶，活性碳脱色，得黄色针状晶2--3-氰基-5-硝基吡啶0.71g，收率83.3％,mp132-132.5℃。IR(KBr压片，cm-1)3200(b,υOH),2250(m,υCN),1320(s),1100(s),760(s)元素分析分子式C10H12N4O4实测值(％)C 47.60；H 4.75；N 22.21；计算值(％)C 47.61；H 4.76；N 22.221H-NMR(ppm,DMSO)3.69(m,4H,N-CH2),3.98(m,4H,CH2-O),4.94(t,2H,OH),8.72(s,1H,pyridine-H),9.07(s,1H,pyridine-H)1HNMR(ppm,D2O交换)3.73(m,4H,N-CH2),3.99(m,4H,CH2-O),8.68(s,1H,pyridine-H),9.06(s,1H,pyridine-H)。实施例22-(β-羟乙基氨基)-3-氰基-5-硝基吡啶(Ⅰb)的制备 将0.5g(3.38mmol)2-氯-3-氰基-5-硝基吡啶、0.28g乙酸钠、0.24g(3.93mmol)乙醇胺和5ml无水乙醇加入到25ml圆底烧瓶中，30℃下搅拌1小时，有黄色沉淀产生，过滤得到黄色固体，用乙醇重结晶、活性碳脱色，得黄色针状晶体2-(β-羟乙基氨基)-3-氰基-5-硝基吡啶0.59g，收率80.8％，mp172-173℃元素分析分子式C8H8N4O3实测值(％)C 46.10；H 3.74；N 27.19；计算值(％)C 46.10；H 3.83；N 26.851H-NMR(ppm,DMSO)3.57(m,4H,CH2-CH2),3.80(b,1H,-OH),8.38(s,1H,-NH),8.77(s,1H,pyridine-H),9.10(s,1H,pyridine-H)8.17(t,1H,pyridine-H),8.95(s,1H,pyridine-H)。权利要求1．放疗增敏剂2-取代氨基-3-氰基-5-硝基吡啶，其特征在于具有如下结构通式 其中Nu代表N(H)0～11～2、NHAr或 其中Ar为苯，吡啶，噻唑。2．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Nu为N(CH2CH2OH)2或NHCH2CH2OH。3．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所说的化合物为2--3-氰基-5-硝基吡啶(Ⅰa)或2-(β-羟乙基氨基)-3-氰基-5-硝基吡啶(Ⅰb)。4．如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于以2-氯-3-氰基-5-硝基吡啶为起始原料，在去酸试剂和溶剂中与相应的胺反应，然后从反应产物中采用常规的方法收集目标化合物——2-取代氨基-3-氰基-5-硝基吡啶；反应时间为1～3小时，反应温度为0～150℃；胺为羟基胺中的一种；溶剂为C1～C4的单元醇；去酸试剂为醋酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或三乙胺；各种原料的摩尔比例为2-氯-3-氰基-5-硝基吡啶∶去酸试剂∶溶剂=1∶(1～2)∶(1～10)；5．如权利要求4所述的方法，其特征在于，反应温度为30～80℃；溶剂为乙醇；去酸试剂为醋酸钠；各种原料的摩尔比例为2-氯-3-氰基-5-硝基吡啶∶去酸试剂∶溶剂=1∶1.5∶5。全文摘要本专利技术公开了一种放疗增敏剂2－取代氨基－3－氰基－5－硝基吡啶及其制备方法。该化合物具有较好的放疗及化疗增敏作用。由于吡啶基和氰基的亲水性,且不含亚丙啶基,因此既不易透过血脑屏障,降低了神经毒性,又有较好的胃肠道耐受性。其结构通式如图。文档编号C07D409/00GK1314346SQ01105569公开日2001年9月26日 申请日期2001年3月6日 优先权日2001年3月6日专利技术者虞心红, 彭艺阁, 何忠, 张延锋, 郑蓉, 侯志安, 沈永嘉, 田禾 申请人:华东理工大学本文档来自技高网...

【技术保护点】
放疗增敏剂２－取代氨基－３－氰基－５－硝基吡啶，其特征在于具有如下结构通式：＊＊＊ Ⅰ其中：Ｎｕ代表Ｎ（Ｈ）↓［０～１］［（ＣＨ↓［２］）↓［１～４］（ＯＨ）↓［０～２］］↓［１～２］、ＮＨＡｒ或＊＊＊；其中：Ａｒ为苯，吡啶 ，噻唑。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：虞心红，彭艺阁，何忠，张延锋，郑蓉，侯志安，沈永嘉，田禾，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]