一种尾接TDO抑制剂的金属配合物及其制法和应用制造技术

本发明专利技术公开了一种尾接TDO抑制剂的金属配合物及其制法和应用，本发明专利技术尾接TDO抑制剂的金属配合物的制备方法，具体为：在避光、惰性气体环境下，将金属二聚体前体、脱氯剂加入到无水甲醇中，于60℃下回流搅拌0.2～72小时，反应后过滤；在滤液中加入免疫检查点TDO抑制剂配体，使反应在无氧环境下进行，反应完全后再往其中加入阴离子盐，过滤、浓缩溶液，再进行冷冻，冷冻后离心得到粗产物，通过柱层析纯化，得到金属配合物。本发明专利技术芳基/茂基金属配合物可以较好定位于癌细胞的细胞核中，诱导细胞坏死，导致免疫原性细胞死亡，且可以抑制免疫检查点TDO的表达，实现具有良好的抗癌活性、ICD诱导活性和免疫检查点TDO抑制活性。诱导活性和免疫检查点TDO抑制活性。诱导活性和免疫检查点TDO抑制活性。

【技术实现步骤摘要】
一种尾接TDO抑制剂的金属配合物及其制法和应用


[0001]本专利技术涉及一种尾接TDO抑制剂的金属配合物，还涉及上述金属配合物的制备方法及其应用。
技术背景
[0002]铂类抗癌药物的开发，包括顺铂、卡铂和奥沙利铂，是金属制剂领域取得的巨大成功之一。然而，铂类抗癌药物的严重副作用和耐药性极大地限制了其在癌症治疗中的临床应用。近年来，芳基金属配合物因其在治疗中的特异性、耐药性小和低副作用而作为新型抗癌药物的基础引起了人们的极大兴趣。设计靶向于肿瘤细胞的药物已成为现代药物的研究热点。在这方面，英国华威大学的Peter Sadler教授、瑞士洛桑联邦理工学院的Paul Dyson教授以及奥地利维也纳大学的Bernhard Keppler教授等人成功地将具有靶向性的分子连接到金属上并获得了具有高效选择性的药物。
[0003]细胞中芳基钌/铱配合物的潜在靶标可能是DNA，它诱导细胞凋亡和坏死。坏死通常被认为是随机和不受调节的，但最近人们已经认识到有一种程序形式的坏死，称为坏死性细胞凋亡。坏死性细胞凋亡可以破坏质膜完整性，导致细胞内损伤相关分子模式(DMAPs)渗漏，通过触发免疫原性细胞死亡(ICD)来参与肿瘤特异性免疫反应，从而使垂死的癌细胞启动强大的免疫反应。开普勒报导的芳基钌配合物KP1339和巢晖老师课题组发表的配合物Ir1都可以通过化疗诱导免疫原性细胞死亡(ICD)，促进免疫细胞的成熟来刺激免疫反应。
[0004]色氨酸2，3
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双加氧酶(TDO)是一种典型的免疫抑制检查点，在大多数肿瘤细胞中过表达，这可能催化必需氨基酸色氨酸向犬尿氨酸的代谢。TDO衍生的犬尿氨酸激活芳香烃受体(AHR)，有助于肿瘤微环境(TME)的免疫抑制并支持肿瘤细胞免疫逃逸。吲哚衍生物的小分子抑制剂(例如：680C91)能够通过抑制肿瘤细胞中的TDO活性来干扰下游AHR代谢，导致肿瘤微环境逆转。但目前小分子抑制剂循环半衰期相对较短，严重制约了其在增强肿瘤免疫治疗中的进一步应用。

技术实现思路

[0005]专利技术目的：本专利技术目的旨在提供一种尾接免疫检查点TDO抑制剂的金属配合物，还提供上述金属配合物的制备方法和应用，通过将芳基金属二聚体或茂基金属二聚体和免疫检查点TDO抑制剂配位合成金属配合物，兼顾金属的化疗作用和免疫检查抑制作用，能有效提高金属配合物在抗癌、抗炎、抑制免疫检查点TDO表达及诱导ICD效应的效果。
[0006]技术方案：本专利技术所述的尾接TDO抑制剂的金属配合物，所述金属配合物的结构通式如式(I)或式(II)所示：
[0007][0008]其中，式(I)中，R1为式(I)和式(II)中，Cp
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为M为Ru或Ir；R为H或F。
[0009]上述尾接TDO抑制剂的金属配合物的制备方法，具体为：在避光、惰性气体环境下，将金属二聚体前体、脱氯剂加入到无水甲醇中，于60℃下回流搅拌0.2～72小时，反应后过滤；在滤液中加入免疫检查点TDO抑制剂配体，使反应在无氧环境下进行(往反应液中通入干燥氩气鼓泡赶走空气)，室温下反应完全后再往其中加入阴离子盐，搅拌后过滤、浓缩溶液，再进行冷冻，冷冻后离心得到粗产物，通过柱层析纯化，得到金属配合物。
[0010]其中，所述脱氯剂为硝酸银或三氟甲基磺酸银。
[0011]其中，金属二聚体前体、脱氯剂和免疫检查点TDO抑制剂配体的加入摩尔比为1：10：30～1：100：300。
[0012]其中，免疫检查点TDO抑制剂配体为吲哚类配体。
[0013]其中，所述阴离子盐为六氟磷酸铵盐。
[0014]其中，加入阴离子盐搅拌的温度为10～50℃，搅拌时间为2～72h。
[0015]其中，冷冻温度为
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20～4℃，冷冻时间为0.2～5h。
[0016]上述金属配合物在制备抗癌药物、抗癌药物组分、抗炎药物、抗炎药物组分、免疫检查点TDO抑制剂药物、免疫检查点TDO抑制剂药物组分、ICD诱导剂药物以及ICD诱导剂药物组分方面的应用。
[0017]本专利技术金属配合物合成的化学反应式为：
[0018][0019]有益效果：本专利技术经尾接免疫检查点TDO抑制剂与芳基金属二聚体或茂基金属二聚体合成具有靶向作用的抗癌、抗炎、抑制免疫检查点TDO表达及诱导ICD效应的金属配合物；本专利技术芳基/茂基金属配合物可以较好定位于癌细胞的细胞核中，诱导细胞坏死，导致免疫原性细胞死亡，且可以抑制免疫检查点TDO的表达，实现具有良好的抗癌活性、ICD诱导活性和免疫检查点TDO抑制活性。
附图说明
[0020]图1为实施例1和实施例3的铱配合物IndoF
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Ir及钌配合物IndoF
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Ru在HepG2细胞中摄取和定位图；
[0021]图2为实施例1和实施例3的铱配合物IndoF
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Ir及钌配合物IndoF
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Ru的诱导细胞坏死图；
[0022]图3为实施例1和实施例3的铱配合物IndoF
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Ir及钌配合物IndoF
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Ru诱导CRT暴露和HMGB1外溢的流式数据图；
[0023]图4为实施例1和实施例3的铱配合物IndoF
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Ir及钌配合物IndoF
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Ru抑制TDO蛋白表达情况的蛋白印迹图；
[0024]图5为实施例1和实施例3的铱配合物IndoF
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Ir及钌配合物IndoF
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Ru对HepG2肿瘤球细胞的抗增殖和渗透作用图。
具体实施方式
[0025]以下结合具体实施例对本专利技术的技术方案做进一步说明。
[0026]实施例1
[0027][0028]在避光、氩气保护下，将1.5mmol吡啶
‑3‑
乙酸盐酸盐、2.5mmol三乙胺溶解在无水1，4
‑
二氧六环中，室温下搅拌0.2～6小时，再往其中加入3.5mmol 6
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氟吲哚
‑3‑
甲醛和4.2mmol哌啶，反应结束后，用少量水淬火反应，用乙酸乙酯提取产物，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层并用Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂。在硅胶(石油醚/乙酸乙酯＝10:1～0.5:1)上用柱层析法纯化，得到配体化合物IndoF，IndoF为黄色粉末，产率为64％。1H NMR(400MHz,DMSO
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d6)δ11.45(s,1H),8.76(d,J＝2.2Hz,1H),8.38(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),8.07
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7.98(m,2H),7.69(d,J＝2.4Hz,1H),7.54(d,J＝16.6Hz,1H),7.36(dd,J＝8.0,4.7Hz,1H),7.22(dd,J＝9.9,2.4Hz,1H),7.11(d,J＝16.7Hz,1H),7.02
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6.96(m,1H)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种尾接TDO抑制剂的金属配合物，其特征在于，所述金属配合物的结构式如式(I)或式(II)所示：其中，式(I)中，R1为式(I)和式(II)中，Cp
x
为M为Ru或Ir；R为H或F。2.权利要求1所述的尾接TDO抑制剂的金属配合物的制备方法，其特征在于，具体为：在避光、惰性气体环境下，将金属二聚体前体、脱氯剂加入到无水甲醇中，于60℃下回流搅拌0.2～72小时，反应后过滤；在滤液中加入免疫检查点TDO抑制剂配体，使反应在无氧环境下进行，反应完全后再往其中加入阴离子盐，过滤、浓缩溶液，再进行冷冻，冷冻后离心得到粗产物，通过柱层析纯化，得到金属配合物。3.根据权利要求2所述的尾接TDO抑制剂的金属配合物的制备方法，其特征在于：所述脱氯剂为硝酸银或三氟甲基磺酸银。4.根据权利要求2所述的尾接TDO抑制剂的金属配合物的制备方法，其特征在于：金属二聚体前体、脱氯剂和免疫检查点TDO...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘红科，郭冰莲，薛旭玲，吕梦迪，胡国静，黄元镭，
申请(专利权)人：南京师范大学，
类型：发明
国别省市：