涉及ANGPTL3抑制剂的治疗难治性高胆固醇血症的方法技术

本发明专利技术提供了用于治疗患有难治性高胆固醇血症的患者的方法。本发明专利技术的方法提供了降低患者的至少一种脂质参数，通过施用治疗有效量的特异性结合ANGPTL3的抗体或其抗原结合片段与治疗有效量的他汀、除他汀之外的第一降脂质活性剂和除他汀之外的第二降脂质活性剂来进行。行。行。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】涉及ANGPTL3抑制剂的治疗难治性高胆固醇血症的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请于2021年8月6日作为PCT国际专利申请提交，并要求于2020年8月7日提交的美国临时专利申请号63/062,990和于2021年1月11日提交的美国临时专利申请号63/135,946的优先权，其各自的全部内容通过引用并入本文作为参考。
专利

[0003]本专利技术涉及与脂质水平和脂蛋白水平升高相关的疾病和病症的治疗性治疗领域。更特别地，本专利技术涉及ANGPTL3抑制剂伴随降脂疗法治疗患有家族性高胆固醇血症的患者，以实现最佳的血清脂质及脂蛋白水平的用途。
[0004]背景
[0005]高脂血症是涵盖特征为血液中脂质水平和/或脂蛋白水平升高或与之相关的疾病和障碍的一般术语。高脂血症包括高胆固醇血症、高甘油三酯血症、混合性高脂血症和脂蛋白a(Lp(a))升高。在许多群体中，特定的高脂血症普遍形式是高胆固醇血症。
[0006]高胆固醇血症，特别是低密度脂蛋白(LDL)胆固醇(LDL
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C)水平升高，构成形成动脉粥样硬化和冠心病(CHD)的主要风险(Sharrett等人，2001，Circulation 104：1108
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1113)。低密度脂蛋白胆固醇经鉴定为胆固醇降低疗法的主要靶标并且被公认为有效的代用治疗终点。众多研究已经显示，降低LDL
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C水平减少CHD风险，在LDL
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C水平和CHD事件之间存在强直接关系；LDL
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C每降低1mmol/L(约40mg/dL)，则降低心血管疾病(CVD)死亡率和发病率22％。更大的LDL
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C降幅引起更大的各事件减幅，并且强化他汀治疗与标准他汀治疗的对比数据表明，LDL
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C水平越低，在面临极高心血管(CV)风险的患者中获益越大。
[0007]家族性高胆固醇血症(FH)是使人们易患早发重度心血管疾病(CVD)的脂质代谢遗传性障碍(Kolansky等人，(2008)，Am J Cardiology，102(11)：1438
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1443)。FH可以是因低密度脂蛋白受体(LDLR)中或至少3个编码涉及肝脏清除LDL
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C的蛋白质的不同基因中突变产生的常染色体显性或常染色体隐性疾病，所述突变可能造成FH。这类缺陷的实例包括在编码从循环移走LDL
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C的LDL受体(LDLR)的基因中和作为LDL粒子的主要蛋白质的载脂蛋白(Apo)B基因中的突变。在全部病例中，FH特征如下：血浆中LDL
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C从出生堆积及后续形成腱黄瘤、黄色斑、粥样斑和CVD。取决于个体是否在牵涉基因的一个(杂合)或两个(纯合)拷贝中具有遗传缺陷，FH可以分为杂合FH(heFH)或纯合FH(hoFH)。
[0008]当前降低LDL
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C的药物包括他汀、胆固醇吸收抑制剂、贝特、烟酸和胆汁酸螯合剂和9型前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin(PCSK9)抑制剂。他汀是为降低LDL
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C常开具的治疗。但是，尽管这类降脂疗法可用性，但许多高风险患者不能实现其指导目标LDL
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C水平(Gitt等人，2010，Clin Res Cardiol 99(11)：723
‑
733)。
[0009]患有难治性高胆固醇血症的患者是尽管最大限度地耐受降脂疗法(包括他汀类和PCSK9抑制剂)但未达到目标低密度脂蛋白胆固醇(LDL
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C)水平并且具有增加的动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险的患者。尽管用LDL单采血液成分术可以进行LDL
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C水平的额外降低，但是这种侵入性方法的应用受到单采血液成分中心的有限可达性、高程序成本、对
患者的不便、缺乏保险覆盖支持和不良事件的限制。尽管接受优化的LMT方案但未达到LDL
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C目标的患者需要替代的降LDL
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C疗法，或需要使用治疗剂(例如本文所述的活性剂和方案)的组合。
[0010]专利技术简述
[0011]在一个方面，本专利技术提供了治疗患有难治性高胆固醇血症的患者的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的以下的组合：(a)他汀；(b)除他汀之外的降脂活性剂；和(c)ANGPTL3抑制剂。如本文所用，“患有难治性高胆固醇血症”的患者还指患有难治性高胆固醇血症的受试者或患者和/或被诊断患有难治性高胆固醇血症的受试者。
[0012]在一个实施方案中，本专利技术的方法还包括施用治疗有效量的除他汀之外的第二降脂活性剂。
[0013]在本专利技术方法的一个实施方案中，他汀选自阿托伐他汀匹伐他汀洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀和瑞舒伐他汀在另一个实施方案中，他汀是瑞舒伐他汀其按约5mg至约40mg的剂量一日一次口服施用。在另一个实施方案中，他汀是瑞舒伐他汀其按约10mg
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80mg的剂量一日一次口服施用。
[0014]在本专利技术方法的一个实施方案中，一种除他汀之外的降脂活性剂是抑制胆固醇吸收的活性剂。在另一个实施方案中，抑制胆固醇吸收的活性剂是依折麦布在另一个实施方案中，依折麦布按约10mg的剂量一日一次口服施用。
[0015]在本专利技术方法的一个实施方案中，除他汀之外的第二降脂活性剂是抑制微粒体甘油三酯转运蛋白(MTTP)的活性剂。在另一个实施方案中，抑制MTTP的活性剂是洛美他派在一个实施方案中，洛美他派按约5mg至约60mg的剂量一日一次口服施用。在另一个实施方案中，洛美他派按约20mg的剂量一日一次口服施用。
[0016]在本专利技术方法的一个实施方案中，ANGPTL3抑制剂是特异性结合ANGPTL3的抗体或其抗原结合片段。在另一个实施方案中，抗ANGPTL3抗体是依维苏单抗。在另一个实施方案中，在使用他汀、依折麦布或洛美他派治疗之前、期间或之后向患者施用依维苏单抗。在另一个实施方案中，依维苏单抗按约1mg/kg至约20mg/kg体重的剂量静脉内施用。在另一个实施方案中，依维苏单抗按约15mg/kg体重的剂量静脉内施用。在一个实施方案中，依维苏单抗按约50mg至约750mg的剂量皮下施用。在另一个实施方案中，依维苏单抗按约300mg至约450mg的剂量皮下施用。在一个实施方案中，每周、每两周、每3周、每4周、每2个月、每3个月或每4个月施用依维苏单抗。
[0017]在另一个方面，本专利技术提供了通过施用ANGPTL3抑制剂与他汀和至少一种除他汀之外的降脂活性剂的组合来降低难治性高胆固醇血症患者中至少一种脂质参数的方法。在一个实施方案中，向患者施用除他汀以外的第二降脂活性剂。第一非他汀降脂剂可以例如是抑制胆固醇摄取的活性剂(例如依折麦布)。第二非他汀降脂活性剂可以例如是微粒体甘油三酯转移蛋白的抑制剂(例如，洛美他派)。
[0018]在另一个方面，本专利技术提供了用于改善诊断为患有难治性高胆固醇血本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.治疗患有难治性高胆固醇血症的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如下组合：(a)他汀；(b)除他汀之外的降脂活性剂；和(c)ANGPTL3抑制剂。2.权利要求1的方法，还包括施用治疗有效量的除他汀之外的第二降脂活性剂。3.权利要求1或2的方法，其中他汀选自阿托伐他汀匹伐他汀洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀和瑞舒伐他汀4.权利要求3的方法，其中他汀是瑞舒伐他汀其按约5mg至约40mg的剂量一日一次口服施用。5.权利要求3的方法，其中他汀是阿托伐他汀其按约10mg至约80mg的剂量一日一次口服施用。6.权利要求1
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5任一项的方法，其中一种除他汀之外的降脂活性剂是抑制胆固醇吸收的活性剂。7.权利要求6的方法，其中抑制胆固醇吸收的活性剂是依折麦布8.权利要求7的方法，其中依折麦布以约10mg的剂量一日一次口服施用。9.权利要求2的方法，其中除他汀之外的第二降脂活性剂是抑制微粒体甘油三酯转移蛋白(MTTP)的活性剂。10.权利要求9的方法，其中抑制MTTP的活性剂是洛美他派11.权利要求10的方法，其中洛美他派以约5mg至约60mg的剂量一日一次口服施用。12.权利要求11的方法，其中洛美他派以约20mg的剂量一日一次口服施用。13.权利要求1
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12任一项的方法，其中ANGPTL3抑制剂是与ANGPTL3特异性结合的抗体或其抗原结合片段。14.权利要求13的方法，其中抗ANGPTL3抗体是依维苏单抗。15.权利要求14的方法，其中依维苏单抗在用他汀、依折麦布或洛美他派治疗之前、期间或之后施用。16.权利要求14或15的方法，其中依维苏单抗以约1mg/kg至约20mg/kg体重的剂量静脉内施用。17.权利要求16的方法，其中依维苏单抗以约15mg/kg体重的剂量静脉内施用。18.权利要求14和15的方法，其中依维苏单抗以约50mg至约750mg的剂量皮下施用。19.权利要求18的方法，其中依维苏单抗以约300mg至约450mg的剂量皮下施用。20.权利要求14
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19任一项的方法，其中依维苏单抗每周、每两周、每3周、每4周、每2个月、每3个月或每4个月施用。21.用于改善诊断患有难治性高胆固醇血症的患者的一种或多种脂质参数的方法，所述方法包括施用一个或多个治疗有效剂量的血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)抑制剂与一个或多个治疗有效剂量的选自他汀、抑制胆固醇吸收的活性剂和抑制微粒体甘油三酯转移蛋白(MTTP)的活性剂或其组合的降脂活性剂，其中一种或多种脂质参数的改善是以下的一项
或多项：(a)低密度脂蛋白
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C(LDL
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C)距基线(第0周)下降；(b)载脂蛋白B(ApoB)距基线下降；(c)非高高密度脂蛋白
‑
C(非HDL
‑
C)距基线下降；(d)总胆固醇(总
‑
C)距基线下降；和/或(e)甘油三酯(TG)距基线下降。22.权利要求21的方法，其中一种或多种脂质参数的改善是以下的一项或多项：(a)低密度脂蛋白
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C(LDL
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C)距基线(第0周)下降≥23％；(b)载脂蛋白B(ApoB)距基线下降≥约20％；(c)非高高密度脂蛋白
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C(非HDL
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C)距基线下降≥30％；(d)总胆固醇(总
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C)距基线下降≥约30％；和/或(e)甘油三酯(TG)距基线下降≥35％。23.权利要求21或22的方法，其中ANGPTL3抑制剂是与ANGPTL3特异性结合的抗体或其抗原结合片段。24.权利要求23的方法，其中抗ANGPTL3抗体是依维苏单抗。25.权利要求24的方法，其中依维苏单抗在用他汀、依折麦布...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：瑞泽恩制药公司，
类型：发明
国别省市：