制备噁唑化合物的方法技术

本发明专利技术提供了一种用于生产式(I)噁唑化合物的新方法，所述方法可以避免有毒、腐蚀性试剂以及盐类副产品，并且具有高效率，其中，R是H，或被一个或多个取代基选择性取代的低级烷基或芳基。的低级烷基或芳基。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备噁唑化合物的方法


[0001]本专利技术涉及用于生产噁唑化合物的新方法。

技术介绍

[0002]噁唑化合物代表了一大类杂环芳香族有机化合物。噁唑化合物由于其生物活性和作为用于制备新型生物材料的中间体的用途而变得越来越重要。噁唑化合物的广泛生物活性包括抗炎、镇痛、抗菌、抗真菌、降血糖、抗增殖、抗结核、肌肉松弛和HIV抑制剂活性。
[0003]4‑
甲基
‑5‑
氰基噁唑是用于生产维生素B6的重要中间体。在工业上，它主要由包括以下步骤的方法生产：a)将乙酰乙酸乙酯氯化成乙酰乙酸氯乙酯，b)乙酰乙酸氯乙酯与甲酰胺反应，以得到4
‑
甲基
‑5‑
噁唑羧酸乙酯，c)得到的酯经由4
‑
甲基
‑5‑
噁唑甲酰胺脱水成4
‑
甲基
‑5‑
氰基噁唑。(Werner Bonrath；Kun Peng，Qiong
‑
Mei Zhang，Horst Pauling，Bernd
‑
Jurgen Weimann，Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry(7th Edition)(2020))。
[0004][0005]上述工艺有几个缺点。例如，氯化步骤使用氯气，脱水反应使用五氧化二磷或醋酸酐，这些都是有毒或腐蚀性的。此外，该方法产生许多盐类，造成环境问题。
[0006]因此，仍然需要用于生产生产噁唑化合物的新方法。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供了一种用于生产式(I)噁唑化合物的新方法，该方法可以避免有毒、腐蚀性试剂，并能高效率地减少盐类副产品，
[0008][0009]其中R是H，或被一个或多个取代基任选取代的低级烷基或芳基。
[0010]本专利技术还提供了一种新型式(II)中间化合物，它可以直接用于高效地生产式(I)化合物。
[0011][0012]其中R如上定义，X为卤素。
具体实施方式
[0013]在本专利技术中，所使用的术语"低级烷基"是指C1‑
C
10
烷基，即包含1
‑
10个碳原子的支链或非支链、环状或非环状的饱和烃。优选地，"低级烷基"是C1‑
C6烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、戊基、异戊基、叔戊基、环戊基、己基、异己基、叔己基、环己基、辛基、异辛基、叔辛基、环辛基、壬基、异壬基、叔壬基、环壬基、癸基、异癸基、叔癸基、环癸基。更优选地，"低级烷基"是甲基或乙基。
[0014]在本专利技术中，所使用的术语"芳基"是指芳香族烃，如苯基、苄基、二甲苯基和萘基。
[0015]在本专利技术中，所使用的术语"低级烷氧基"是指由(低级烷基)
‑
O
‑
代表的结构，其中低级烷基如上定义。
[0016]在本专利技术中，所使用的术语"卤"或"卤素"是指包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)的元素组，优选是指Cl或Br。
[0017]在本专利技术中，所使用的术语"盐"或"盐类"是指任何阴离子和阳离子的复合物，例如由阳离子和本专利技术化合物的阴离子形式形成的复合物。所述阳离子的非限制性例子包括无机和有机阳离子，例如碱金属和碱土金属阳离子，如钠(Na)、锂(Li)、钾(K)、钙(Ca)、镁(Mg)等，以及铵、季铵和胺阳离子，如铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、三乙基铵和乙基铵等。
[0018]在本专利技术中，所使用的术语"取代基"是指低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤、
‑
NH2、
‑
NO2、氰基和/或异氰基。
[0019]在本专利技术中，由式或名称代表的化合物也涵盖了其立体异构体，包括非对映异构体和对映异构体，如顺/反异构体或E/Z异构体。
[0020]特别是，本专利技术提供了一种用于生产式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
[0021]a)卤化式(III)化合物或其盐，以产生式(II)化合物；以及
[0022][0023]b)将所述式(II)化合物环化，以得到所述式(I)化合物，
[0024][0025]其中R是H，或被一个或多个取代基任选取代的低级烷基或芳基；并且X是卤素。
[0026]优选地，R是H，或被一个或多个取代基任选取代的低级烷基。更优选地，R是H或被一个或多个取代基任选取代的C1‑
C6烷基。最优选地，R是H或甲基或乙基。最优选地，R是H或甲基。
[0027]在本专利技术中，所述式(III)化合物的盐可以是式(III')化合物或其式(III”)的同分异构体形式：
[0028][0029]其中R如上所定义，Y是金属元素，诸如碱金属元素，如锂(Li)、钠(Na)、钾(K)、铷(Rb)和铯(Cs)；或碱土金属元素，如铍(Be)、镁(Mg)、钙(Ca)、锶(Sr)和钡(Ba)；以及铁(II/III)、镍(Ni)和钴(Co)。优选地，Y是Na或K。
[0030]在本专利技术方法的步骤a)中，式(III)化合物或其盐可由卤素或含卤素的化合物卤化。
[0031]在本专利技术中，含卤素的化合物可以是卤化物盐，诸如卤素的碱金属盐类、碱土金属盐类或季铵盐类。卤化物盐的例子包括但不限于KF、NaF、NaBr、KBr、MgBr2、NaCl、KCl、RbCl、CuCl2、LiCl、AgCl、CaCl2、KI、AgI2、四丁基氯化铵(TBAC)、四丁基溴化铵(TBAB)、四丁基碘化铵(TBAI)、苯扎氯铵(benzalkonium chloride)(BAC)、二甲基双十八烷基溴化铵(DDAB)、十二烷基三甲基氯化铵(DTAC)。优选地，卤化物是NaBr和KBr。
[0032]在本专利技术中，含卤素的化合物也可以是含卤素的有机化合物。合适的含卤素有机化合物的例子包括但不限于N
‑
溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N
‑
氯代琥珀酰亚胺(NCS)、N
‑
碘代琥珀酰亚胺(NIS)，卤代乙内酰脲如二溴乙内酰脲、二氯乙内酰脲和二碘乙内酰脲，以及卤代氰尿酸如三氟氰尿酸(cyanuric fluoride)、三氯异氰尿酸、三溴异氰尿酸和三碘异氰尿酸。
[0033]在本专利技术的一个实施方案中，式(III)化合物或其盐由卤素卤化，优选在碱的存在下。所述碱可以是可以中和反应中产生的卤化氢的任何有机或无机碱或其混合物。所述碱的例子包括但不限于KOH、NaOH、Na2CO3、K2CO3、NaNH2、KF/Al2O3、叔丁醇钾(t
‑
BuOK)、叔戊醇钠，等等。优选的是，所述碱是K2CO3。卤素可以以每1mol的式(III)化合物0.1mol至2mol，优选0.2mol至1.5mol，更优选0.3mol至1mol，如0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于生产式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：a)卤化式(III)化合物或其盐，以产生式(II)化合物；以及b)将所述式(II)化合物环化，以得到所述式(I)化合物，其中R是H，或被一个或多个取代基任选取代的低级烷基或芳基；并且X是卤素。2.根据权利要求1所述的方法，其中，R是H或被一个或多个取代基任选取代的C1‑
C6烷基。3.根据权利要求1所述的方法，其中，R是H或甲基或乙基。4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述式(III)化合物的盐是式(III')化合物或其式(III”)的同分异构体形式：其中R如权利要求1
‑
3所定义，Y是金属元素，诸如碱金属元素，如锂(Li)、钠(Na)、钾(K)、铷(Rb)和铯(Cs)；或碱土金属元素，如铍(Be)、镁(Mg)、钙(Ca)、锶(Sr)和钡(Ba)；以及铁(II/III)、镍(Ni)和钴(Co)。5.根据权利要求1
‑
4中任意一项所述的方法，其中，在步骤a)中，所述式(III)化合物或其盐由卤素或含卤素的化合物卤化。6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述含卤素的化合物是卤化物盐，诸如卤素的碱金属盐类、碱土金属盐类或季铵盐类，包括但不限于KF、NaF、NaBr、KBr、MgBr2、NaCl、KCl、RbCl、CuCl2、LiCl、AgCl、CaCl2、KI、AgI2、四丁基氯化铵(TBAC)、四丁基溴化铵(TBAB)、四丁基碘化铵(TBAI)、苯扎氯铵(BAC)、二甲基双十八烷基溴化铵(DDAB)、十二烷基三甲基氯化铵(DTAC)。7.根据权利要求5所述的方法，其中，所述含卤素的化合物是含卤素的有机化合物，包括但不限于N
‑
溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N
‑
氯代琥珀酰亚胺(NCS)、N
‑
碘代琥珀酰亚胺(NIS)，卤代乙内酰脲，如二溴乙内酰脲、二氯乙内酰脲和二碘乙内酰脲，以及卤代氰尿酸，如三氟氰尿酸、三氯异氰尿酸、三溴异氰尿酸和三碘异氰尿酸。
8.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其中，所述式(III)化合物或其盐是在碱的存在下由卤素卤化的。9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述碱是任何有机或无机碱，所述有机或无机碱选自KOH、NaOH、Na2CO3、K2CO3、NaNH2、KF/Al2O3、叔丁醇钾(t
‑
BuOK)和叔戊醇钠，或其混合物组成的组。10.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其中，所述式(III)化合物或其盐是在氧化剂的存在下由卤化物盐类卤化的。11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述氧化剂选自由过氧化氢、过氧化甲酸、过氧化乙酸、过氧化丙酸、过氧化苯磺酰酸、过氧化对甲苯磺酰酸和过氧化甲磺酰酸的组。12.根据权利要求10所述的方法，其中，所述卤化是在酸的存在下进行的。13.根据权利要求13所述的方法，其中，所述酸是任何有机酸，诸如脂肪族酸或芳香族酸，包括但不限于乳酸、乙酸、甲酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、4
‑
甲基苯甲酸、柠檬酸、草酸、苹果酸和酒石酸；或任何无机酸，包括但不限于盐酸(HCl)、硝酸(HNO3)、磷酸(H3PO4)、硫酸(H2SO4)、亚硫酸(H2SO3)、碳酸(H2CO3)、氢氟酸(HF)和氢溴酸(HBr)。14.根据权利要求1
‑
13中任一项所述的方法，其中，在步骤a)中使用一种或多种溶剂。15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述溶剂选自由酯类如乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯，醇类如甲醇和乙醇，腈类如乙腈(ACN)和苯腈，以及苯、甲苯、氯苯、二甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)...

【专利技术属性】
技术研发人员：维尔纳，
申请(专利权)人：帝斯曼知识产权资产管理有限公司，
类型：发明
国别省市：