盐酸右美托咪定关键中间体的制备制造技术

本发明专利技术涉及到一种α２受体激动剂盐酸右美咪定关键中间体１－（２，３－二甲基基）－１－（１Ｈ－咪唑－４－基）乙醇（Ｉ）的制备的制备方法。其特征在于本方法采用了ｒｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ反应，４－碘咪唑（ＩＩ）在１号位无需保护的情况下即可很快的与２，３－二甲基苯乙酮（ＩＩＩ）发生反应得到目标产物，反应条件易控，操作简单，产品质量和收率较高，原料易得，为最终合成产物盐酸右美托咪定的质量提供了保障。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及到一种新的制备盐酸右美托咪定关键中间体的制备方法，确切的讲本 专利技术涉及一种新的制备1-(2，3- 二甲基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)乙醇的制备的方法
技术介绍
1-(2，3_ 二甲基苯基)-l_(lH-咪唑-4-基)乙醇为a 2受体激动剂盐酸右美托咪定的关键中间体，为盐酸右美托咪定合成必不可少的部分，其结构式如下在已有的合成1-(2，3_ 二甲基苯基)-l_(lH-咪唑-4-基)乙醇的方法中主要有两 条路线。在CN101530272A中以2，3- 二甲基苯甲醛为起始物料，经过与4-碘-1-三苯基甲 基-1H-咪唑发生格氏反应后再经过氧化、格氏反应、脱去咪唑保护基得到产物。US4826864 以2，3_ 二甲基溴苯为起始物料，经过与4-咪唑羧酸甲酯发生格氏反应后同样经过氧化、格 氏反应得到产物。两方法均是以格氏反应开始，虽然反应原理比较简单，收率较高，但是反 应步骤较多，反应环境需要严格控制无水、无氧、无二氧化碳环境，操作繁琐，成本也相对较 尚o
技术实现思路
本专利技术要解决的问题是寻求一条相对比较简单、容易操作的制备1-(2，3_ 二甲基 苯基)-l-(lH-咪唑-4-基)乙醇的方法。(1)在相关惰性气体的保护下，将相关供电子金属单质、催化剂铅在非质子性溶剂 中活化后经过碘单质的引发与化合物I反应得到有机金属卤化物。其中相关惰性气体为氮 气、氩气，相关供电子金属单质为锌、锂、镁、镉等或以上金属的混合物，优选金属锌，相关非 质子性溶剂为THF、乙醚等醚化物以及甲苯、1，2_ 二甲氧基乙烷、二氯甲烷或以上两种或多 种溶剂的混合液等，优选THF。一般金属单质的活化为加热回流2 6小时，化合物I的滴 加需要将反应温度控制在-20°C 0°C左右。化合物I的结构式如下RiH化合物-I其中，氏可以为碘、溴、氟、氯，优选碘。(2)将化合物II滴加到上述反应液中，反应毕用弱酸萃灭反应，即可得到所需产4品1-(2，3_ 二甲基苯基)-l-(lH-咪唑-4-基)乙醇。一般滴加完化合物II后需要控制温 度在0°C搅拌反应2 4小时，萃灭反应可以用稀盐酸、稀硫酸以及饱和氯化铵溶液、冰乙酸 等酸性较弱的试剂，反应结束后需要将所得溶液用弱碱性溶液调回PH至中性后采用弱极 性溶剂萃取，所用弱碱性溶液可以是饱和碳酸氢钠溶液和饱和碳酸钠溶液等弱碱性溶液， 萃取用弱极性试剂可以是乙酸乙酯、甲苯、石油醚、乙醚等极性较弱的试剂或上述试剂的混 合液。化合物II结构式如下 化合物II(3)将所得粗品在乙醇中溶解后加入水搅拌均勻，冷藏析晶，得到盐酸右美托咪定中间体1-(2，3_ 二甲基苯基)-l-(lH-咪唑-4-基)乙醇精品。其中乙醇所加比例为粗品 量的5至100倍，优选三倍量乙醇，乙醇水比例为1 0.5至1 5，优选1 1，冷藏析晶 温度为-10°C至10°C，优选-5°C至0°C有益效果1、与原合成方法相比，采用2，3_ 二甲基苯乙酮为起始物料，在没有降低收率和产 品质量的同时大大缩短了反应路线；2、2，3-二甲基苯乙酮与4-碘咪唑反应速度快，反应条件温和，所得产物纯度高， 为后续产物的质量提供了保障；3、所用4-碘咪唑1号位不需保护即可很好的进行反应；4、2，3_ 二甲基苯乙酮已有市售，且该合成方法条件易控，操作简单，有利于大规模生产。以下化学反应式示出本专利技术的合成工艺0+具体实施例方式通过下列实例能够更好的说明本专利技术，但不做任何限制实例一 1-(2，3-二甲基苯基)-1_(111-咪唑-4-基)乙醇的制备将97. 5g 锌粉(1. 5mol)、3. 9g 铅粉(0. 018mol)和 150ml 干燥的 THF 加入到 1L 三 口瓶中，加热至回流，搅拌反应3h。自然冷却。冰盐浴下将溶解了 76. 2g碘(0. 3mol)的THF 溶液150ml缓缓滴加到三口瓶中，滴加时控制温度在30°C以下。滴毕，于0°C左右搅拌反应 30min。继续降温至-10°C，缓缓滴加用210ml干燥的THF溶解了 4-碘咪唑76. 8g(0. 39mol) 的溶液，控制温度在-10°C _5°C，滴毕，保温搅拌反应30min。之后，继续于-10°C _5°C 缓缓滴加2，3_ 二甲基苯乙酮44. 4g(0. 3mol)，滴毕，自然升温至室温，搅拌反应2h，点板确5认无原料点后，向反应液中滴加用510ml水溶解了 60ml冰乙酸溶液，滴毕，搅拌反应30min。 将所得反应液过滤，滤饼用50mlTHF洗涤两次，滤液用饱和碳酸氢钠溶液调PH值至6至7， 搅拌30min，有大量白色固体析出，过滤除去固体，滤液用500ml乙酸乙酯萃取两次，合并有 机相，向有机相中加入少量饱和碳酸氢钠溶液确认无固体析出后分液，有机相用500ml百 分之五的EDTA 二钠盐洗涤两次，500ml水洗涤两次，加入100g无水硫酸钠干燥4h。过滤， 滤液于50°C减压浓缩至干，得类白色固体(略黄)，将所得固体于50°C下真空干燥得到产物 54. 3g (83. 8% ), HPLC 检测纯度为 95. 54 %。实例二 1-(2，3-二甲基苯基)-1_(111-咪唑-4-基)乙醇的精制将所得18g粗品加入50ml乙醇中溶解后，加入100ml水混合均勻，于_5°C 0°C 析晶12h，有大量白色晶体析出，抽滤，滤饼用10ml水洗涤两次，所得白色晶体在50°C下减 压干燥 12 小时，得产物 16. 8g(93. 3% ), PHLC 检测纯度 98. 37%，mpl34°C 137°C。实例三1-(2，3-二甲基苯基)-1_(111-咪唑-4-基)乙醇的精制取粗品17. 6g，加入50ml乙醇溶解后，加入50ml水搅拌混合均勻，所得溶液 在-5°C 0°C析晶12h，有大量白色晶体析出，抽滤，滤饼用10ml水洗涤两次，将所得白色晶 体于50°C下真空干燥12小时，得产物16. lg(91. 5% ),HPLC检测纯度99. 23%,mpl37°C~ 140 °C。实例四1-(2，3-二甲基苯基)-1_(111-咪唑-4-基)乙醇的精制将所得粗品17. 9g加入50ml乙醇溶解后加水25ml搅拌混合均勻，将所得溶液 于-5°C 0°C析晶12h，有白色结晶性固体析出，抽滤，滤饼用10ml水洗涤两次，所得固体于 50°C下真空干燥 12h，得产物 14. 96g(83. 58% )，HPLC检测纯度 99. 27%,mpl37°C~ 140°C。权利要求制备式(I)化合物盐酸右美托咪定关键中间体1-(2，3-二甲基基)-1-(1H-咪唑-4-基)乙醇的的方法所属方法包括以下步骤a)将活泼的供电子金属加入到少量非质子性溶剂中活化得到反应液Ab)向反应液A中滴加化合物(II)得到反应液B其中R1为卤素原子c)将化合物(III)加入到反应液B中得到反应液Cd)反应液C经过酸性溶液萃灭后得到化合物(I)，化合物(I)在醇/水中精制即可得到。F2010100340217C00011.tif,F2010100340217C00012.tif,F2010100340217C00013.tif2.根据权利要求1所述的方法，其中的反应步骤a)是在惰性气体保护下进行，优选氮 气或氩本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式（Ⅰ）化合物盐酸右美托咪定关键中间体１－（２，３－二甲基基）－１－（１Ｈ－咪唑－４－基）乙醇的的方法：　　＊＊＊　Ⅰ　　所属方法包括以下步骤　　ａ）将活泼的供电子金属加入到少量非质子性溶剂中活化得到反应液Ａ　　ｂ）向反应液Ａ中滴加化合物（Ⅱ）得到反应液Ｂ　　＊＊＊　Ⅱ　　其中Ｒ↓［１］为卤素原子　　ｃ）将化合物（Ⅲ）加入到反应液Ｂ中得到反应液Ｃ　　＊＊＊　Ⅲ　　ｄ）反应液Ｃ经过酸性溶液萃灭后得到化合物（Ⅰ），化合物（Ⅰ）在醇／水中精制即可得到。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘元斌，王建航，张志芳，
申请(专利权)人：北京华禧联合科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]