用抗SARS-CoV-2刺突糖蛋白抗体治疗或预防SARS-CoV-2感染和COVID-19的方法技术

本发明专利技术提供了用于预防和治疗SARS

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用抗SARS
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CoV
‑
2刺突糖蛋白抗体治疗或预防SARS
‑
CoV
‑
2感染和COVID
‑
19的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本专利申请按照美国法典第35卷第119条(e)款要求以下美国临时专利申请号的权益：2020年6月3日提交的63/034,348、2020年6月9日提交的63/036,956、2020年6月12日提交的63/038,274、2020年6月24日提交的63/043,336、2020年8月3日提交的63/060,592、2020年8月7日提交的63/062,961、2020年8月14日提交的63/065,799、2020年9月29日提交的63/084,881、2020年9月29日提交的63/085,066、2020年10月8日提交的63/089,399、2020年10月12日提交的63/090,690、2020年10月20日提交的63/094,133、2020年10月26日提交的63/105,779、2020年10月28日提交的63/106,696、2020年11月10日提交的63/112,140、2020年11月20日提交的63/116,773、2020年11月30日提交的63/119,593、2020年12月1日提交的63/120,065、2020年12月14日提交的63/124,980、2020年12月29日提交的63/131,627、2021年1月25日提交的63/141,423、2021年1月26日提交的63/141,952、2021年1月27日提交的63/142,471、2021年2月2日提交的63/144,789、2021年2月18日提交的63/150,978、2021年3月17日提交的63/162,504、2021年3月18日提交的63/162,996、2021年3月22日提交的63/164,488、2021年3月24日提交的63/165,654、2021年3月25日提交的63/166,187、2021年4月11日提交的63/173,468、2021年5月6日提交的63/185,301和2021年5月7日提交的63/186,029，这些美国临时专利申请中的每一者全文以引用方式并入本文用于所有目的。
[0003]联邦政府资助的研究或开发
[0004]本专利技术是在美国卫生与公众服务部授予的协议HHSO100201700020C的政府支持下进行的。政府对本专利技术享有一定权利。
[0005]对序列表的参考
[0006]本专利申请以引用方式并入于2021年6月2日创建并含有72,328个字节的以计算机可读形式作为文件10807WO01
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Sequence提交的序列表。


[0007]本专利技术属于医学领域，并且涉及用于经由施用结合SARS
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CoV
‑
2的表面蛋白的抗原结合分子(例如，抗SARS
‑
CoV
‑
2刺突糖蛋白抗体和其抗原结合片段，或此类抗体或抗原结合片段的组合)来治疗SARS
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CoV
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2感染和COVID
‑
19的方法和药物组合物。

技术介绍

[0008]冠状病毒是包膜的单链RNA病毒家族。近几十年来，在人中鉴定出两种高度致病的冠状病毒菌株：严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS
‑
CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS
‑
CoV)。据发现，这些病毒会引起严重的，并且有时致命的呼吸道疾病。
[0009]2019年12月，在中国武汉市的患者簇中鉴别出不明原因的肺炎。在这些患者中鉴定出新型包膜的RNA乙型冠状病毒—严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS
‑
CoV
‑
2)—并且这种由SARS
‑
CoV
‑
2感染引起的疾病后来被世界卫生组织命名为冠状病毒疾病2019(COVID
‑
19)。截至2020年5月，全球已报告超过550万例COVID
‑
19确认病例。迅速蔓延的全球疫情促使世界卫生组织宣布COVID
‑
19为国际关注的大流行病和公共卫生紧急情况。
[0010]患有COVID
‑
19的患者处于发展多种呼吸道病症的风险，范围从相对轻度的呼吸道症状到严重的呼吸衰竭和死亡。在住院患者中，经常需要重症监护和/或氧气补充(例如，机械通气)，并且报告的死亡率很高。在中国疾病预防控制中心的一份包括44,500例确认感染的报告中，近20％的患者出现晚期呼吸道症状(14％的患者出现呼吸困难、缺氧或影像学上>50％的肺部受累；5％的患者出现呼吸衰竭、休克或多器官衰竭)。另一项对中国COVID
‑
19患者的分析发现，在1,099名住院患者中，5％的患者被送入重症监护室(ICU)，2.3％的患者需要有创机械通气，并且1.4％的患者死亡。在中国报告的入院时患有晚期疾病(定义为肺炎、低氧血症和呼吸急促)的患者中，这些阴性结果分别上升至19％、14.5％和8.1％。一份对美国2,634名COVID
‑
19住院患者的报告确定了相似的临床结果：14.2％的患者被送入ICU，12.2％的患者需要有创机械通气，并且21％的患者死亡。其他报告发现，大约20％至30％的COVID
‑
19和肺炎住院患者需要重症监护以获得呼吸支持。
[0011]冠状病毒具有被包裹在由外包膜包围的核衣壳(N)蛋白中的RNA基因组。该包膜由膜(M)蛋白和包膜(E)蛋白(这些蛋白参与病毒组装)以及刺突(S)蛋白(该蛋白介导进入宿主细胞)构成。S蛋白形成大的三聚体突起，从而提供冠状病毒标志性的冠状外观。S蛋白三聚体与宿主受体结合，并且在由细胞蛋白酶引发之后，介导宿主
‑
病毒膜融合。S蛋白似乎是SARS
‑
CoV
‑
2病毒感染的核心。SARS
‑
CoV
‑
2S蛋白以高亲和力结合宿主受体血管紧张素转化酶2(ACE2)，并且在细胞分析和动物模型中可利用ACE2作为宿主细胞进入的功能性受体。
[0012]鉴于S蛋白在SARS
‑
CoV
‑
2发病机制中的可能的关键作用，正在进行大量努力来开发靶向该蛋白的抗体和疫苗。

技术实现思路

[0013]本公开提供了用于改善COVID
‑
19的一个或多个临床参数的方法。在一些情况下，该方法包括向对其有需要的受试者施用治疗性组合物，其中该治疗性组合物包含结合SARS
‑
CoV
‑
2的表面蛋白的至少一种抗原结合分子。在一些实施方案中，受试者是患有实验室确认的SARS
‑
CoV...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于改善COVID
‑
19的一个或多个临床参数的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗性组合物，其中所述治疗性组合物包含结合SARS
‑
CoV
‑
2的表面蛋白的至少一种抗原结合分子。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者是患有实验室确认的SARS
‑
CoV
‑
2和一种或多种COVID
‑
19症状的人患者。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述一种或多种COVID
‑
19症状包括发烧、咳嗽或气短。4.根据权利要求2或权利要求3所述的方法，其中所述受试者选自由以下组成的组：(a)需要低流量氧气补充的人COVID
‑
19患者；(b)需要高强度氧气疗法但不需要机械通气的人COVID
‑
19患者；和(c)需要机械通气的人COVID
‑
19患者。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述受试者由于一种或多种COVID
‑
19症状而住院。6.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述受试者是门诊患者。7.一种用于预防受试者的SARS
‑
CoV
‑
2感染或COVID
‑
19的方法，所述方法包括向所述受试者施用预防性组合物，其中所述预防性组合物包含至少一种结合SARS
‑
CoV
‑
2的表面蛋白的抗原结合分子。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述受试者是处于SARS
‑
CoV
‑
2感染的高风险下未感染的个体。9.根据权利要求8所述的方法，其中处于SARS
‑
CoV
‑
2感染的高风险下的所述受试者是医护人员、现场急救员或SARS
‑
CoV
‑
2感染检测呈阳性的个体的家庭成员。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述治疗性或预防性组合物包含第一抗原结合分子和第二抗原结合分子，所述第一抗原结合分子结合SARS
‑
CoV
‑
2的表面蛋白上的第一表位，所述第二抗原结合分子结合SARS
‑
CoV
‑
2的表面蛋白上的第二表位，其中所述第一表位和所述第二表位在结构上不重叠。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述治疗性或预防性组合物还包含第三抗原结合分子，所述第三抗原结合分子结合SARS
‑
CoV
‑
2的表面蛋白上的第三表位，其中所述第三表位与所述第一表位和所述第二表位在结构上不重叠。12.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述治疗性或预防性组合物包含第一抗原结合分子和第二抗原结合分子，所述第一抗原结合分子结合SARS
‑
CoV
‑
2的表面蛋白上的第一表位，所述第二抗原结合分子结合SARS
‑
CoV
‑
2的表面蛋白上的第二表位，其中所述第一抗原结合分子和所述第二抗原结合分子能够同时结合SARS
‑
CoV
‑
2的所述表面蛋白。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述治疗性或预防性组合物还包含第三抗原结合分子，所述第三抗原结合分子结合SARS
‑
CoV
‑
2的表面蛋白上的第三表位，其中所述第一抗原结合分子、所述第二抗原结合分子和所述第三抗原结合分子能够同时结合SARS
‑
CoV
‑
2的所述表面蛋白。14.根据权利要求10至13中任一项所述的方法，其中：a)所述第一抗原结合分子包含三个重链互补决定区(CDR)(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，所述CDR包含在包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)内；和三个轻链互补决定区(CDR)(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，所述CDR包含在包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列
的轻链可变区(LCVR)内；b)所述第二抗原结合分子包含三个重链互补决定区(CDR)(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，所述CDR包含在包含SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)内；和三个轻链互补决定区(CDR)(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，所述CDR包含在包含SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)内；并且c)所述第三抗原结合分子包含三个重链互补决定区(CDR)(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，所述CDR包含在包含SEQ ID NO:73所示的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)内；和三个轻链互补决定区(CDR)(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，所述CDR包含在包含SEQ ID NO:81所示的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)内。15.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中SARS
‑
CoV
‑
2的所述表面蛋白是包含受体结合结构域的刺突(S)蛋白，所述受体结合结构域包含与SEQ ID NO:59有至少80％同一性的氨基酸序列。16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述抗原结合分子是抗SARS
‑
CoV
‑
2刺突糖蛋白抗体或其抗原结合片段，其包含三个重链互补决定区(HCDR)和三个轻链互补决定区(LCDR)HCDR1
‑
HCDR2
‑
HCDR3
‑
LCDR1
‑
LCDR2
‑
LCDR3，所述三个HCDR和所述三个LCDR包含在包含选自由以下组成的组的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)和轻链可变区(LCVR)氨基酸序列对内：SEQ ID NO:2/10、22/30、42/50和73/81。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述抗SARS
‑
CoV
‑
2刺突糖蛋白抗体或抗原结合片段包含HCDR1
‑
HCDR2
‑
HCDR3
‑
LCDR1
‑
LCDR2
‑
LCDR3，其分别包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQ IDNO:4
‑6‑8‑
12
‑
14
‑
16、24
‑
26
‑
28
‑
32
‑
34
‑
36、44
‑
46
‑
48
‑
52
‑
34
‑
54和75
‑
77
‑
79
‑
83
‑
85
‑
87。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述抗SARS
‑
CoV
‑
2刺突糖蛋白抗体或抗原结合片段包含HCVR/LCVR氨基酸序列对，所述HCVR/LCVR氨基酸序列对包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQ ID NO:2/10、22/30、42/50和73/81。19.根据权利要求16至18中任一项所述的方法，其中所述抗SARS
‑
CoV
‑
2刺突糖蛋白抗体包含人IgG重链恒定区。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述抗SARS
‑
CoV
‑
2刺突糖蛋白抗体包含IgG1或IgG4同种型的重链恒定区。21.根据权利要求19所述的方法，其中所述抗SARS
‑
CoV
‑
2刺突糖蛋白抗体包含选自由以下组成的组的重链和轻链氨基酸序列对：SEQ ID NO:18/20、38/40、56/58和89/91。22.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述抗原结合分子是抗SARS
‑
CoV
‑
2刺突糖蛋白抗体，其具有与参考抗体相同的结合和/或阻断性质，所述参考抗体包含HCVR/LCVR氨基酸序列对，所述HCVR/LCVR氨基酸序列对包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQ ID NO:2/10、22/30、42/50和73/81。23.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述抗原结合分子是抗SARS
‑
CoV
‑
2刺突糖蛋白抗体，其具有与参考抗体相同的结合和/或阻断性质，所述参考抗体包含重链和轻链氨基酸序列对，所述重链和轻链氨基酸序列对选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQ ID NO:18/20、38/40、56/58和89/91。24.根据权利要求10或权利要求12所述的方法，其中所述第一抗原结合分子是第一抗
SARS
‑
CoV
‑
2刺突糖蛋白抗体或其抗原结合片段，其包含六个互补决定区HCDR1
‑
HCDR2
‑
HCDR3
‑
LCDR1
‑
LCDR2
‑
LCDR3，这六个互补决定区包含在包含SEQ ID NO:2/10的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)和轻链可变区(LCVR)氨基酸序列对内，并且所述第二抗原结合分子是第二抗SARS
‑
CoV
‑
2刺突糖蛋白抗体或其抗原结合片段，其包含六个互补决定区HCDR1
‑
HCDR2
‑
HCDR3
‑
LCDR1
‑
LCDR2
‑
LCDR3，这六个互补决定区包含在包含SEQ ID NO:22/30的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)和轻链可变区(LCVR)氨基酸序列对内。25.根据权利要求24所述的方法，其中所述第一抗SARS
‑
CoV
‑
2刺突糖蛋白抗体或抗原结合片段包含六个互补决定区HCDR1
‑
HCDR2
‑
HCDR3
‑
LCDR1
‑
LCDR2
‑
LCDR3，这六个互补决定区分别包含SEQ ID NO:4
‑6‑8‑
12
‑
14
‑
16的氨基酸序列，并且所述第二抗SARS
‑
CoV
‑
2刺突糖蛋白抗体或抗原结合片段包含六个互补决定区HCDR1
‑
HCDR2
‑
HCDR3
‑
LCDR1
‑
LCDR2
‑
LCDR3，这六个互补决定区分别包含SEQ ID NO:24
‑
26
‑
28
‑
32
‑
34
‑
36的氨基酸序列。26.根据权利要求25所述的方法，其中所述第一抗SARS
‑
CoV
‑
2刺突糖蛋白抗体或抗原结合片段包含HCVR/LCVR氨基酸序列对，所述HCVR/LCVR氨基酸序列对包含SEQ ID NO:2/10的氨基酸序列，并且所述第二抗SARS
‑
CoV
‑
2刺突糖蛋白抗体或抗原结合片段包含HCVR/LCVR氨基酸序列对，所述HCVR/LCVR氨基酸序列对包含SEQ ID NO:22/30的氨基酸序列。27.根据权利要求24至26中任一项所述的方法，其中所述第一和所述第二抗SARS
‑
CoV
‑
2刺突糖蛋白抗体包含人IgG重链恒定区。28.根据权利要求27所述的方法，其中所述第一和所述第二抗SARS
‑
CoV
‑
2刺突糖蛋白抗体包含IgG1或IgG4同种型的重链恒定区。29.根据权利要求27所述的方法，其中所述第一抗SARS
‑
CoV
‑
2刺突糖蛋白抗体包含重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列，并且所述第二抗SARS
‑
CoV
‑
2刺突糖蛋白抗体包含重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列。30.根据权利要求10或12所述的方法，其中所述第一抗原结合分子是第一抗SARS
‑
CoV
‑
2刺突糖蛋白抗体或其抗原结合片段，其具有与参考抗体相同的结合和/或阻断性质，所述参考抗体包含HCVR/LCVR氨基酸序列对，所述HCVR/LCVR氨基酸序列对包含SEQ ID NO:2/10的氨基酸序列，并且所述第二抗原结合分子是第二抗SARS
‑
CoV
‑
2刺突糖蛋白抗体或其抗原结合片段，其具有与参考抗体相同的结合和/或阻断性质，所述参考抗体包含HCVR/LCVR氨基酸序列对，所述HCVR/LCVR氨基酸序列对包含SEQ ID NO:22/30的氨基酸序列。31.根据权利要求10或12所述的方法，其中所述第一抗原结合分子是第一抗SARS
‑
CoV
‑
2刺突糖蛋白抗体或其抗原结合片段，其具有与参考抗体相同的结合和/或阻断性质，所述参考抗体包含重链和轻链对，所述重链和轻链对包含SEQ ID NO:18/20的氨基酸序列，并且所述第二抗原结合分子是第一抗SARS
‑
CoV
‑
2刺突糖蛋白抗体或其抗原结合片段，其具有与参考抗体相同的结合和/或阻断性质，所述参考抗体包含重链和轻链对，所述重链和轻链对包含SEQ ID NO:38/40的氨基酸序列。32.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述抗原结合分子是抗SARS
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CoV
‑
2刺突糖蛋白抗体或其抗原结合片段，其包含六个互补决定区HCDR1
‑
HCDR2
‑
HCDR3
‑
LCDR1
‑
LCDR2
‑
LCDR3，这六个互补决定区包含在包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)和包含SEQ ID NO:50的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)内。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述抗SARS
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CoV
‑
2刺突糖蛋白抗体或抗原结合片段包含六个互补决定区HCDR1
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HCDR2
‑
HCDR3
‑
LCDR1
‑
LCDR2
‑
LCDR3，这六个互补决定区分别包含SEQ ID NO:44
‑
46
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48
‑
52
‑
34
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54的氨基酸序列。34.根据权利要求33所述的方法，其中所述抗SARS
‑
CoV
‑
2刺突糖蛋白抗体或抗原结合片段包含HCVR和LCVR，所述HCVR包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列，所述LCVR包含SEQ ID NO:50的氨基酸序列。35.根据权利要求32至34中任一项所述的方法，其中所述抗SARS
‑
CoV
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2刺突糖蛋白抗体包含人IgG重链恒定区。36.根据权利要求35所述的方法，其中所述抗SARS
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CoV
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2刺突糖蛋白抗体包含IgG1或IgG4同种型的重链恒定区。37.根据权利要求35所述的方法，其中所述抗SARS
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CoV
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2刺突糖蛋白抗体包含重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列。38.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述抗原结合分子是抗SARS
‑
CoV
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2刺突糖蛋白抗体，其具有与参考抗体相同的结合和/或阻断性质，所述参考...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：瑞泽恩制药公司，
类型：发明
国别省市：