FoXO1抑制剂在制备淋巴瘤预防和治疗药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了FoXO1抑制剂在制备淋巴瘤预防和治疗药物中的应用。本发明专利技术选用AS1842856进行NOD SCID小鼠淋巴癌肿瘤模型实验，通过腹腔注射给药方式，可有效预防和治疗PEL的发生；通过解剖小鼠后，未发现该药物对小鼠的各脏器有影响症状。当使用AS1842856直接抑制了在KSHV潜伏期感染的淋巴瘤细胞中的FoXO1和FoXO3，发现细胞抗氧化能力减弱，进而增加细胞内ROS水平，导致KSHV的再激活，最终导致PEL细胞的大量死亡。诱导来自潜伏期感染的肿瘤细胞的内源性病毒的溶瘤细胞再活化是一种非常有吸引力的癌症治疗方案，FoXOs的抑制剂在预防和治疗淋巴瘤方面将产生良好的应用前景。和治疗淋巴瘤方面将产生良好的应用前景。和治疗淋巴瘤方面将产生良好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
FoXO1抑制剂在制备淋巴瘤预防和治疗药物中的应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，具体涉及一种FoXO1抑制剂在制备淋巴瘤预防和治疗药物中的应用。

技术介绍

[0002]淋巴癌是一种发生在淋巴结以及结外淋巴组织的免疫细胞恶性肿瘤，是我国常见的十大恶性肿瘤之一。淋巴癌患者前期无明显症状，一旦发现往往是晚期，发病进程迅速，易转移，易复发。血液系统的恶性肿瘤中，发病率仅次于白血病。当前社会，年轻人社会压力大，过度熬夜以及不良生活习惯，促使患淋巴癌的风险升高。恶性淋巴瘤分为霍奇金病和低级别或者高级别的非霍奇金淋巴瘤，在中国，以每年4％的水平在增加，每年新增病例约12万人。原发性渗出性淋巴瘤(primary effusion lymphoma,PEL)是一种非霍奇金淋巴癌，其临床表现为腹水、胸腔积液和心包积液等。该类型淋巴癌恶性程度高，患者中位生存期少于6个月，PEL一般与卡波西肉瘤相关疱疹病毒(Kaposi sarcoma
‑
associated herpesvirus，KSHV)感染相关。
[0003]目前淋巴癌主要的治疗方法是放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗和造血干细胞移植等。大部分淋巴癌患者主要的治疗方式是化疗，常见的药物利妥昔单抗在淋巴癌治疗中得到了广泛应用。利妥昔单抗，是一种针对B淋巴细胞表面CD20抗原的人鼠嵌合型抗体，内含鼠蛋白结构，加上药物的其他成分，导致用药后存在较大的不良反应；另外一种临床治疗淋巴癌患者药物一依托泊苷，该药是一种细胞周期特异性抗肿瘤药物，主要作用于DNA拓扑异构酶II，形成药物—酶—DNA的稳定可逆性复合物，对DNA的修复过程起到显著的抑制作用，但是该胶囊药物的毒副作用不容忽视，单一治疗效果不够显著。其它药物诸如硼替佐米、卡非佐米、地塞米松、伊布替尼等，通常需要联合治疗，并且耐受性以及有效性仍然叩待解决。
[0004]化合物AS1842856是一种人工合成的FoxO1选择性小分子抑制剂，其CAS号为836620
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48
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5，命名为5
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氨基
‑7‑
(环己基氨基)
‑1‑
乙基
‑6‑
氟
‑4‑
氧代
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1，4
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二氢喹啉
‑3‑
羧酸或5
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氨基
‑7‑
(环己基氨基)
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乙基
‑6‑
氟
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1，4
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二氢
‑4‑
氧代
‑3‑
喹啉羧酸，其结构式如下式I所示。AS1842856是一种可进入细胞内的氧代二氢喹啉，它可以通过直接结合FoxO1来抑制其转录活性(IC50为33nM)，而并不结合于ser256
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磷酸化的FoxO1以及无活性的FoxO1。基于HepG2细胞报告基因的检测结果显示，AS1842856对于FoxO家族成员FoxO1、FoxO3a和Foxo4功能的抑制率分别为70％、20％和3％。研究还发现化合物AS1842856能够剂量依赖性与去磷酸化FoxO1结合，使FoxO1从细胞核向细胞质转移，导致细胞质中p
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FoxO1的蛋白水平升高和细胞核中FoxO1的蛋白水平降低，抑制FoxO1活性。然而，FoxO1抑制剂AS1842856在治疗肿瘤领域的临床前研究证据，尚无人报道。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于，针对现有技术的上述不足，提供了一种FoXO1抑制剂在制备淋巴瘤预防和治疗药物中的应用，目的是提供FoXO1选择性抑制剂AS1842856的药物新用途。
[0006]为实现上述目的，本专利技术采用如下的技术方案：
[0007]本专利技术的第一目的是提供FoXO1抑制剂在制备淋巴瘤预防和治疗药物中的应用，该FoXO1抑制剂化合物的结构式如式I所示：
[0008][0009]进一步的，所述淋巴癌包括原发性渗出性淋巴瘤。
[0010]进一步的，所述所述原发性渗出性淋巴瘤与卡波西肉瘤相关疱疹病毒相关。
[0011]进一步的，所述化合物直接抑制在卡波西肉瘤相关疱疹病毒潜伏期感染的淋巴瘤细胞中的FoXO1和FoXO3。
[0012]本专利技术的第二个目的是提供一种抗淋巴瘤的药物，该药物的有效活性成分为式I所示的化合物或式I所示的化合物药用盐。
[0013]进一步的，所述药物可通过注射、口服、喷射、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。
[0014]需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
[0015]所述药物可以制成注射液、悬浮剂、粉剂、片剂、颗粒剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
[0016]本专利技术的实验证明，FoXO1抑制剂AS1842856在小鼠动物实验中无明显毒副作用。专利技术人对FoXO1抑制剂AS1842856进行NOD SCID小鼠淋巴癌肿瘤模型实验。结果表明：NOD SCID小鼠淋巴癌肿瘤模型中，通过腹腔注射给药方式，可有效预防和治疗PEL的发生，并且，通过解剖小鼠后，未发现该药物对小鼠的各脏器有影响症状。本申请人使用FoXOs抑制剂直接抑制了在KSHV潜伏期感染的淋巴瘤细胞中的FoXO1和FoXO3，结果发现，细胞抗氧化能力减弱，进而增加细胞内ROS水平，导致KSHV的再激活，并且最终导致PEL细胞的大量死亡，另外，在NOD SCID异种移植小鼠肿瘤模型中，FoXO1抑制剂显著抑制了与KSHV相关的PEL肿瘤的起始和进展。上述结果表明，诱导来自潜伏期感染的肿瘤细胞的内源性病毒的溶瘤细胞再活化是一种非常有吸引力的癌症治疗方案，而且，FoXOs的抑制剂是其中颇具代表性和竞争力药物，其在预防和治疗淋巴瘤方面将产生良好的应用前景。
附图说明
[0017]图1a至图5d为FoxO1选择性抑制剂AS1842856可抑制PEL细胞增殖并诱导其凋亡研究的检测图或统计图；
[0018]图6a至图9为FoxO1选择性抑制剂AS1842856诱导KSHV裂解性复制研究的检测图或统计图；
[0019]图10a至图12为敲低FoxO1和FoxO3触发KSHV裂解性复制研究的检测图或统计图；
[0020]图13至图19为FoxO1选择性抑制剂AS1842856在PEL异种移植小鼠模型中可抑制肿
瘤的发生、发展和消退研究的检测图或统计图；
[0021]图20至图28d为FoxO1选择性抑制剂AS1842856通过诱导KSHV再激活抑制PEL肿瘤的发生、进展和消退研究的检测图或统计图。
具体实施方式
[0022]为使本专利技术的目的、技术方案和优点本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.FoXO1抑制剂在制备淋巴瘤预防和治疗药物中的应用，其特征在于，所述FoXO1抑制剂的结构式如式I所示：2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述淋巴癌包括原发性渗出性淋巴瘤。3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述原发性渗出性淋巴瘤与卡波西肉瘤相关疱疹病毒相关。4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述FoXO1抑制剂化合物直接抑制在卡波西肉...

【专利技术属性】
技术研发人员：李婷婷，何善平，岳树盛，蓝俊刚，王叶情，
申请(专利权)人：湖南师范大学，
类型：发明
国别省市：