去甲泽拉木醛衍生物及其在制备抗癌药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了去甲泽拉木醛衍生物及其在制备抗癌药物中的应用，属于医药制备领域。包括去甲泽拉木醛衍生物用于制备抗非小细胞肺癌、结肠癌、宫颈癌药物，特别是非小细胞肺癌A549，结肠癌HCT116、宫颈癌HeLa，药物可选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、混悬剂、糖浆剂、肠溶制剂、乳剂悬浮液和注射剂中的至少一种制剂形式。本发明专利技术中去甲泽拉木醛属天然产物，毒副作用小，生物利用度和临床使用价值高，为抗癌药物的新型抑制剂研发提供候选的先导化合物，同时在非小细胞肺癌的靶向药物、探针设计以及荧光生物标记领域具有潜在的应用价值。荧光生物标记领域具有潜在的应用价值。荧光生物标记领域具有潜在的应用价值。

【技术实现步骤摘要】
去甲泽拉木醛衍生物及其在制备抗癌药物中的应用


[0001]本专利技术属于医药制备领域，特别涉及去甲泽拉木醛衍生物及其在制备抗癌药物中的应用。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤是一类威胁人类健康和生命的疾病，目前对恶性肿瘤的治疗常采用手术，放疗，化疗相结合的综合措施。化疗是一种全身性治疗，并可消灭远距离转移的癌细胞，因此在综合治疗中占有重要的地位。但临床上化疗药物存在疗效，副作用以及肿瘤细胞的耐药问题，因此，从不同角度寻找高效、低毒的抗肿瘤药物仍是当任之急。
[0003]天然产物是药物的先导化合物和功能有机分子的重要来源，从天然产物中筛选出药物先导化合物一直是新药研发的有效途径。天然产物由于其广泛的生物活性和低毒副作用，一直是药物研究和开发的重要来源。因此，中药中的活性成分成了当前研究热点。其中，去甲泽拉木醛从雷公藤根部中分离得到，具有多种生物活性，包括抗肿瘤、抗炎、免疫抑制等作用。其中，去甲泽拉木醛的抗肿瘤活性已被广泛研究。去甲泽拉木醛通过诱导细胞凋亡表现出对多种人类癌细胞系的细胞毒性。但是，去甲泽拉木醛抗肿瘤药效(A549：57.68
±
0.57μM，HCT116：26.19
±
2.43μM，HeLa：48.61
±
2.95μM)和理化性质有待改善。通过对去甲泽拉木醛C
‑
2，C
‑
3，C
‑
4和C
‑
29进行修饰，设计不同位置连有不同取代基，采用CCK8法测其化合物对A549、HCT116、HeLa三种癌细胞的抑制效果，可以为新型抗肿瘤药物的开发提供了一个良好的起点。

技术实现思路

[0004]有鉴于此，本专利技术的主要目的在于提供一种去甲泽拉木醛衍生物。
[0005]本专利技术的另一目的在于提供上述去甲泽拉木醛衍生物在制备抗癌药物中的应用，去甲泽拉木醛衍生物具有明显的抗肿瘤细胞活性。
[0006]本专利技术的上述目的通过以下技术方案实现：
[0007]本专利技术提供一种去甲泽拉木醛衍生物，其具有如式1a或1b所示的通式结构：
[0008][0009]式1a和1b中，R1、R2、R3、R4分别如下表所示：
[0010][0011][0012]本专利技术还提供上述去甲泽拉木醛衍生物的制备方法，其合成路线选自式2、3和4中的任一种：
[0013][0014][0015]本专利技术还提供上述去甲泽拉木醛衍生物或其可药用盐在制备抗癌药物中的应用。
[0016]作为优选，所述癌包括但不限于非小细胞肺癌、结肠癌和宫颈癌。
[0017]本专利技术提供一种抗癌症的药物，所述药物包括去甲泽拉木醛衍生物或其药物学上可接受的溶剂化物，所述去甲泽拉木醛衍生物的结构式如前所述，对癌细胞具有明显的抑制作用，是一种新型的抗癌药物。
[0018]作为优选，所述药物中去甲泽拉木醛衍生物或其药物学上可接受的溶剂化物的重量百分含量为5％～100％。
[0019]作为优选，所述药物中还包括药学上可接受的载体或稀释剂。
[0020]“药学上可接受的载体”指药物中的非活性成分，包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖例如乳糖、甘露醇等、淀粉、环糊精、硬脂酸镁、纤维素、碳酸镁、丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物、凝胶、水、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇、蓖麻油或氢化蓖麻油或多乙氧基氢化蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油。
[0021]“药学上可接受的稀释剂”包括但不限于淀粉(如玉米淀粉、小麦淀粉、马铃薯淀粉等)、乳糖、糊精、蔗糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、无机盐类(如磷酸氢钙、硫酸钙、残酸钙等)和甘露醇。
[0022]作为优选，所述药物的剂型选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、混悬剂、糖浆剂、肠溶制剂、乳剂悬浮液和注射剂中的至少一种制剂形式。
[0023]本专利技术通过体外实验证明，去甲泽拉木醛及其衍生物具有很强的抗非小细胞肺癌细胞系A549、结肠癌HCT116、宫颈癌HeLa的活性，可作为治疗癌症的先导化合物用于制备癌症药物。
[0024]本专利技术还提供去甲泽拉木醛及其衍生物或其可药用盐在制备A549、HCT116、HeLa细胞增殖抑制剂中的应用。
[0025]与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：
[0026](1)本专利技术通过体外实验证实去甲泽拉木醛衍生物对A549、HCT116、HeLa细胞生长和细胞活性具有明显抑制作用，为抗癌药物的研发提供候选的先导化合物。
[0027](2)本专利技术中去甲泽拉木醛衍生物不仅具有开发成为新一代抗癌药物的潜力，同时在癌症的靶向药物、探针设计以及荧光生物标记领域具有潜在的应用价值。
附图说明
[0028]图1是实施例15中检测不同作用浓度化合物7对A549细胞周期的抑制作用。
[0029]图2是实施例16中检测不同作用浓度化合物7对A549细胞凋亡的抑制作用。
[0030]图3是实施例17中不同作用浓度化合物7对A549细胞凋亡相同时间后的形态学变化的结果图。
具体实施方式
[0031]为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合本专利技术实施例的附图，对本专利技术实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本专利技术的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本专利技术的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其它实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0032]以下实施例中除非特别说明，所用试剂和材料均为市购。
[0033]以下实施例中去甲泽拉木醛衍生物具有如式1a或1b所示的通式结构：
[0034][0035]式1a和1b中，R1、R2、R3、R4分别如下表所示：
[0036][0037][0038]以下实施例中对去甲泽拉木醛衍生物的制备方法没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知的方法进行制备即可，合成路线选自式2、3或4，优选通过以下步骤制备：
[0039][0040][0041]实施例1
[0042](1)化合物1
‑
3的制备：将去甲泽拉木醛(45.2mg，0.1mmol)溶于吡啶(1mL)中，分别加入丙酸酐(76.6μL，0.6mmol)、丁酸酐(97.4μL，0.6mmol)、戊酸酐(122.9μL，0.6mmol)、DMAP，在室温下反应2
–
3h。
[0043](2)过滤反应混合物，用乙酸乙酯(3
×
30mL)洗涤残渣。然后，分别用的盐酸(3
×
30mL)、饱和碳酸氢钠(3
×
30mL)和饱和食盐水(3
×
30mL)洗涤乙酸乙酯溶液。随后，有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤，滤液减压蒸发。最后，用硅胶柱层析纯化，得到纯目标衍生物1
‑
3(1：31.1mg，产率55.8％；2：44.2mg，产率72.6％；3：25.1mg，产率38.7％)。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.去甲泽拉木醛衍生物，其具有如式1a或1b所示的通式结构：式1a和1b中，R1、R2、R3、R4分别如下表所示：
2.权利要求1所述去甲泽拉木醛衍生物或其可药用盐在制备抗癌药物中的应用。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述癌包括但不限于非小细胞肺癌、结肠癌和宫颈癌。4.一种抗癌症的药物，其特征在于，所述药物包括权利要求1所述去甲泽拉木醛衍生物或其药物学上可接受的溶剂化物。5.根据权利要求4所述抗癌症的药物，其特征在于，所述药物中所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭锐华，孙晓净，邢琳，王恩晓，吴文惠，
申请(专利权)人：上海海洋大学，
类型：发明
国别省市：