用于制备1,3-苯并二氧杂环戊烯衍生物的方法技术

本发明专利技术的目的是提供工业上有用的且新颖的以高收率和极少杂质制备1,3

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备1,3
‑
苯并二氧杂环戊烯衍生物的方法


[0001]本专利技术涉及一种用于制备1,3
‑
苯并二氧杂环戊烯衍生物的新颖的方法，且具体地涉及包括新颖的苯环氯化反应的制备方法。

技术介绍

[0002]已知1,3
‑
苯并二氧杂环戊烯衍生物可用作药物或用于制备药物的原料，并可用于治疗肿瘤(专利文献1)。
[0003]专利文献1公开了各种1,3
‑
苯并二氧杂环戊烯衍生物及其制备方法。在文献中公开的制备方法具有通过使用N
‑
氯代琥珀酰亚胺将氯原子引入苯环中的特有特征(专利文献1，参考实施例2)。此外，已知使用氯气(非专利文献1)和试剂诸如t
‑
BuOCl(非专利文献2)将氯原子引入苯环中的方法。但是，直到现在，以高收率和极少杂质使用硫酰氯引入氯原子的氯化反应还不为人所知。
[0004]引文列表专利文献专利文献1：WO2015141616非专利文献非专利文献1：Watson,W.D.J.Org.Chem.1985,50,2145；非专利文献2：Lengyel,I.；Cesare,V.；Stephani,R.Synth.Commun.1998,28,1891。

技术实现思路

[0005]技术问题本专利技术的一个目的是提供一种工业上有用且新颖的用于以高收率和极少杂质制备1,3
‑
苯并二氧杂环戊烯衍生物的方法，包括新颖的苯环氯化反应。
[0006]问题的解决方案本专利技术涉及以下(1)至(10)。
[0007](1)一种制备方法，其包括在溶剂中用硫酰氯氯化由式(I)代表的化合物：[式1]以得到由式(II)代表的化合物：[式2]其中在式(I)和式(II)中，R代表C1‑
C6烷基。
[0008](2)根据(1)所述的制备方法，其中所述溶剂是包含选自下列中的至少一种的溶剂：甲苯、乙腈、甲基叔丁基醚和环戊基甲基醚和水。
[0009](3)根据(1)或(2)所述的制备方法，其中所述溶剂是包含甲苯、乙腈和水的溶剂。
[0010](4)根据(1)所述的制备方法，其中所述溶剂是选自下列中的至少一种的溶剂：乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲基乙酰胺和环戊基甲基醚。
[0011](5)根据(1)至(4)中的任一项所述的制备方法，进一步包括使用钌催化剂使由式(II)代表的化合物与(反式
‑4‑
乙炔基环己基)氨基甲酸叔丁酯反应以得到由式(III)代表的化合物：[式3]其中在式(III)中，R与在(1)中所定义相同。
[0012](6)根据(5)所述的制备方法，其中所述钌催化剂是包含Ru3(CO)
12
和P(o
‑
Tol)3的催化剂。
[0013](7)根据(1)至(6)中的任一项所述的制备方法，其中R是甲基。
[0014](8)根据权利要求5至7中的任一项所述的制备方法，进一步包括对由式(III)代表的化合物进行(i)进行水解的步骤，(ii)使用光学活性胺进行光学拆分的步骤，(iii)除去Boc基团的步骤，和(iv)进行氮原子的二甲基化的步骤以得到由式(IV)代表的化合物：[式4]或其药学上可接受的盐。
[0015](9)根据(8)所述的制备方法，其中所述光学活性胺是(1S)
‑1‑
苯基乙胺。
[0016](10)根据(8)或(9)所述的制备方法，进一步包括使由式(IV)代表的化合物与3
‑
(氨基甲基)
‑
4,6
‑
二甲基吡啶
‑
2(1H)
‑
酮或其盐缩合以得到由式(V)代表的化合物：[式5]或其药学上可接受的盐。
[0017]专利技术的有利效果在用于制备1,3
‑
苯并二氧杂环戊烯衍生物的新颖的方法中，已经发现，通过使用硫酰氯可以高收率和极少杂质进行工业上有用的且新颖的苯环氯化反应。基于该发现，已经完成了本专利技术。
[0018]附图简述[图1]图1显示了在实施例7中制备的化合物的晶体的粉末X
‑
射线衍射图。该图的垂直轴代表衍射强度作为相对X
‑
射线强度，且水平轴代表衍射角2θ的值。
[0019]实施方案的描述在本专利技术中，“C1‑
C6烷基”是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。其例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2
‑
甲基丁基、新戊基、1
‑
乙基丙基、己基、异己基和4
‑
甲基戊基。
[0020]在本专利技术中，“钌催化剂”意指由含有钌原子的化合物和配体形成的催化剂。含有钌原子的化合物的例子包括Ru3(CO)
12
、[RuCl2(CO)3]2、Ru(acac)3、[RuCl2(苯)]、[RuCl2(mes)]2、[RuCl2(p
‑
cym)]2和RuCl2(1,5
‑
环辛二烯)。优选地，使用Ru3(CO)
12
。
[0021]配体的例子包括P(o
‑
Tol)3、P(tBu)3(HBF)和P(2
‑
MeOPh)3。优选地，使用P(o
‑
Tol)3。
[0022]含有钌原子的化合物和配体的一种优选组合是Ru3(CO)
12
和P(o
‑
Tol)3的组合。
[0023]在本专利技术中，使用极小量的钌催化剂可以进行反应。要使用的钌催化剂相对于由式(II)代表的化合物的当量量是0.1至10mol％，优选0.5至5mol％，且更优选1mol％。钌原子相对于由式(II)代表的化合物的当量量是0.3至30mol％，优选1.5至15mol％，且更优选3mol％。
[0024]可以用在本专利技术中的“光学活性胺”没有限制，只要它可以与具有酸性基团的外消旋化合物形成非对映异构的盐，并且基于所述非对映异构的盐在溶剂中的溶解度差异可以进行光学拆分。光学活性胺的例子包括(1S)
‑1‑
苯基乙胺和(2S)
‑2‑
氨基
‑3‑
苯基
‑1‑
丙醇。优选地，使用(1S)
‑1‑
苯基乙胺。
[0025]在本专利技术中，“除去Boc基团的步骤”和“进行氮原子的二甲基化的步骤”不仅包括除去Boc基团以分离中间体和然后进行氮原子的二甲基化的两步反应，而且包括与氮原子的二甲基化同时除去Boc基团的一锅反应。
[0026]可以用于除去Boc基团的试剂的例子包括盐酸、对甲苯磺酸、甲酸和三氟乙酸。优选地，使用盐酸。可以用于进行氮原子的二甲基化的试剂的例子包括甲醛和甲酸，甲醛和三乙酰氧基硼氢化钠。优选地，使用甲醛和甲酸。
[0027]可以用在本专利技术中的溶剂没有限制，只要它对于各个反本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种制备方法，其包括在溶剂中用硫酰氯氯化由式(I)代表的化合物：[式1]以得到由式(II)代表的化合物：[式2]其中在式(I)和式(II)中，R代表C1‑
C6烷基。2.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述溶剂是包含选自下列中的至少一种的溶剂：甲苯、乙腈、甲基叔丁基醚和环戊基甲基醚和水。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中所述溶剂是包含甲苯、乙腈和水的溶剂。4.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述溶剂是选自下列中的至少一种溶剂：乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲基乙酰胺和环戊基甲基醚。5.根据权利要求1至4中的任一项所述的制备方法，进一步包括使用钌催化剂使由式(II)代表的化合物与(反式
‑4‑
乙炔基环己基)氨基甲酸叔丁酯反应以得到由式(III)代表的化合物：[式3]其中在式(III)中，R与在权利要求1中所定义相同。6.根据权利要求5所述的制备方法，其中所述钌催化剂是包含Ru3(CO)
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【专利技术属性】
技术研发人员：上田刚，海谷雄士，内田贵久，今井诚，
申请(专利权)人：第一三共株式会社，
类型：发明
国别省市：