一类载药的大分子及其制备方法技术

本公开涉及一类载药的大分子及其制备方法。具体地，该大分子是负载药物及药代动力学修饰剂的树枝状聚合物，尤其涉及通过特定连接子将药物连接于树枝状聚合物。该类大分子可以用于对药物的释放速率进行调节，具体是通过连接子的选择进行的。接子的选择进行的。

【技术实现步骤摘要】
一类载药的大分子及其制备方法


[0001]本公开属于医药领域，涉及负载药物及药代动力学修饰剂的树枝状聚合物，尤其是涉及通过特定连接子将药物连接于树枝状聚合物。

技术介绍

[0002]目前，虽然药物的研究开发取得了长足进步，但还是有许多药物在临床试验阶段因其物理性质(如溶解性)使得其难以配制成合适的制剂进行给药，或由于给药后发生的高药物浓度期间导致的毒性效应及差的治疗指数而失败。此外，还包括其它缺点如吸收差、生物利用度低、体内稳定性差、靶向性差导致的全身性副作用、以及在给药后无法控制其在体内的生物分布、代谢和肾或肝清除。随着药物研究的不断进步，出现了一些新的研究领域和一些具有重大潜力的技术方法来推动药物的开发，如在脂质体、胶束或聚合胶束制剂中配制药物试剂，以及将药物试剂共价附着至亲水聚合物主链等。虽然这些策略可增溶药物活性剂且在某些情况下改善生物利用度和靶向性，但药物活性剂的释放存在困难，在某些情况下，在药物分子到达靶向器官之前，载体就会快速降解释放出药物活性剂。很多情况下药物活性剂从载体的释放速率为可变的，因此使药物在体内或在靶器官中达不到有效治疗剂量。
[0003]近年来，已发现树枝状聚合物在生物技术和药物应用领域取得明显进步(Xiangyang Shi等人,Sci China Mater,2018,61(11),1387
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1403.)。树枝状聚合物是具有密集分支结构的特定种类的聚合物，从核心分子出发不断地向外重复支化生长而得到的结构类似于树状的大分子，即核心经过分支长到一定长度后分成两个分枝，如此重复进行，直到长得足够稠密以致于长成像球形一样的树丛(VGajbhiye等人,Journal of Pharmacy and Pharmacology,2009,61,989
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1003.)，其特征在于比普通聚合物更高浓度的官能团/单位分子体积。特别是树枝状聚合物的独特性质，例如其高分支程度、多价、球形结构和良好确定的分子量，使得其给予用于药物递送的新支架的希望。在过去十年中，关于生物相容性树枝状聚合物的设计和合成及其对生物科学的许多领域包括药物递送的应用的研究也越来越受关注。
[0004]澳大利亚的Starpahrma公司利用其开发的树枝状聚赖氨酸进行抗癌药物的负载和运输，来增强药物的药理性质，确保了药物在适当的时候被送到身体的适当部位，这种方法被称为“药物输送”，这项技术以商标面市。其中
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多西他赛、
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卡巴他赛以及
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伊立替康是该公司目前利用技术重点开发处于临床研究阶段的3款抗癌药物，显示了很好的开发前景。
[0005]CN103796684A公开了通过二酸连接子将药物与树枝状聚合物连接起来的大分子，尤其是通过包含被氧、氮或硫原子间断的C1
‑
C10的饱和支链或直链的二酸连接子连接。

技术实现思路

[0006]本公开提供了一类通过单酸连接子将药物与树枝状聚合物连接起来的大分子。
[0007]本公开提供一种大分子，其包含：
[0008]i)具有表面氨基的树枝状聚合物D，其中至少两个不同的端基共价连接于所述树枝状聚合物的表面氨基：
[0009]ii)第一端基，其为包含羧基的药学活性剂或其残基A；
[0010]iii)第二端基，其为药代动力学修饰剂；
[0011]其中所述第一端基通过连接子
‑
X1‑
L
‑
X2‑
共价连接于所述树枝状聚合物的表面氨基，X1为
‑
O
‑
，与药学活性剂或其残基A的羧基连接形成酯键，X2为
‑
C(O)
‑
，与树枝状聚合物D的表面氨基连接形成酰胺键，
[0012]L为任选被一个或多个氧、硫或氮原子间断的C1‑
10
亚烷基、C2‑
10
亚烯基、C2‑
10
亚炔基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳环基或5至10元杂芳环基(即L为C1‑
10
亚烷基、C2‑
10
亚烯基、C2‑
10
亚炔基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳环基或5至10元杂芳环基，或被一个或多个氧、硫或氮原子间断的C1‑
10
亚烷基、C2‑
10
亚烯基、C2‑
10
亚炔基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳环基或5至10元杂芳环基)，其中所述亚烷基、亚烯基、亚炔基、环烷基、杂环基、芳环基和杂芳环基任选被一个或多个R
’
取代基取代；
[0013]R
’
选自羟基、C3‑7环烷基、C3‑7亚环烷基、C1‑6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、氰基、酰基、巯基、硫醚基、亚磺酰基、磺酰基、
‑
NR1R2、芳基、杂芳基和杂环基；
[0014]R1、R2各自独立地选自氢、羟基、C1‑6烷基、环烷基和C1‑6烷氧基。
[0015]在一些实施方案中，L为被一个或多个氧、硫或氮原子间断的C1‑
10
亚烷基，所述亚烷基任选被一个或多个R
’
取代基取代。
[0016]在一些实施方案中，L为被一至三个独立地选自硫或氮的原子间断的C1‑
10
亚烷基，所述亚烷基任选被一个或多个R
’
取代基取代。
[0017]在一些实施方案中，L为C1‑
10
亚烷基，所述亚烷基任选被一个或多个R
’
取代基取代。
[0018]在一些实施方式中，R
’
选自卤素、C3‑7环烷基、C3‑7亚环烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
OR1、
‑
SR1、
‑
NR1R2和
‑
C(O)R3，
[0019]其中R1、R2各自独立地选自氢、羟基、C1‑6烷基、C3‑7环烷基、C1‑6烷氧基和C(O)R4，所述C1‑6烷基、C3‑7环烷基和C1‑6烷氧基任选被选自羟基、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、硝基、氰基、氨基和C1‑6烷基氨基中的一个或多个取代基取代；
[0020]R3、R4各自独立地选自氢、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和C1‑6烷氧基。
[0021]在一些实施方案中，R1不为氢。
[0022]在一些实施方案中，R
’
选自C3‑7亚环烷基、
‑
OR1、
‑
SR1和
‑
NR1R2，其中R1、R2各自独立地选自氢、C1‑6烷基、C3‑7环烷基、C1‑6烷氧基和C(O)R4，其中所述C1‑6烷基、C3‑7环烷基和C1‑6烷氧基任选被选自羟基、卤素、C1‑6烷基、C本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种大分子，其包含：i)具有表面氨基的树枝状聚合物D，其中至少两个不同的端基共价连接于所述树枝状聚合物的表面氨基：ii)第一端基，其为包含羧基的药学活性剂或其残基A；iii)第二端基，其为药代动力学修饰剂；其中所述第一端基通过连接子
‑
X1‑
L
‑
X2‑
共价连接于所述树枝状聚合物的表面氨基，X1为
‑
O
‑
，与药学活性剂或其残基A的羧基连接形成酯键，X2为
‑
C(O)
‑
，与树枝状聚合物D的表面氨基连接形成酰胺键，L为任选被一个或多个氧、硫或氮原子间断的C1‑
10
亚烷基、C2‑
10
亚烯基、C2‑
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亚炔基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳环基或5至10元杂芳环基，其中所述亚烷基、亚烯基、亚炔基、环烷基、杂环基、芳环基和杂芳环基任选被一个或多个R
’
取代基取代；R
’
选自羟基、C3‑7环烷基、C3‑7亚环烷基、C1‑6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、氰基、酰基、巯基、硫醚基、亚磺酰基、磺酰基、
‑
NR1R2、芳基、杂芳基和杂环基；R1、R2各自独立地选自氢、羟基、C1‑6烷基、环烷基和C1‑6烷氧基。2.根据权利要求1所述的大分子，其中L为被一个或多个氧、硫或氮原子间断的C1‑
10
亚烷基，所述亚烷基任选被一个或多个R
’
取代基取代。3.根据权利要求2所述的大分子，其中L为被一至三个独立地选自硫或氮的原子间断的C1‑
10
亚烷基，所述亚烷基任选被一个或多个R
’
取代基取代。4.根据权利要求1所述的大分子，其中L为C1‑
10
亚烷基，所述亚烷基任选被一个或多个R
’
取代基取代。5.根据权利要求1至4中任一项所述的大分子，其中所述R
’
选自卤素、C3‑7环烷基、C3‑7亚环烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
OR1、
‑
SR1、
‑
NR1R2和
‑
C(O)R3，其中R1、R2各自独立地选自氢、羟基、C1‑6烷基、C3‑7环烷基、C1‑6烷氧基和C(O)R4，所述C1‑6烷基、C3‑7环烷基和C1‑6烷氧基任选被选自羟基、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、硝基、氰基、氨基和C1‑6烷基氨基中的一个或多个取代基取代；R3、R4各自独立地选自氢、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和C1‑6烷氧基。6.根据权利要求1至5中任一项所述的大分子，其中所述R
’
选自C3‑7亚环烷基、
‑
OR1、
‑
SR1和
‑
NR1R2，其中R1、R2各自独立地选自氢、C1‑6烷基、C3‑7环烷基、C1‑6烷氧基和C(O)R4，其中所述C1‑6烷基、C3‑7环烷基和C1‑6烷氧基任选被选自羟基、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、氨基和C1‑6烷基氨基中的一个或多个取代基取代，R4选自氢、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和C1‑6烷氧基。7.根据权利要求1至6中任一项所述的大分子，其中所述R
’
选自
‑
NR1R2，其中R1、R2各自独立地选自氢、C1‑6烷基、C3‑7环烷基、C1‑6烷氧基和C(O)R4，所述C1‑6烷基、C3‑7环烷基和C1‑6烷氧基任选被选自羟基、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、氨基和C1‑6烷基氨基中的一个或多个取代基取代，R4选自氢、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和C1‑6烷氧基。8.根据权利要求1至7中任一项所述的大分子，其中所述R
’
选自
‑
NR1R2，其中R1、R2各自独立地选自氢、C1‑6烷基和C(O)R4，R4选自氢、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和C1‑6烷氧基；优选R1、R2各自独立地选自氢和C1‑6烷基，且R1、R2不同时为氢。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的大分子，其中所述C1‑
10
亚烷基为C1‑6亚烷基。10.根据权利要求1所述的大分子，其中L为R
a
、R
b
各自独...

【专利技术属性】
技术研发人员：祝令建，管忠俊，于秀招，罗光顺，黄建，
申请(专利权)人：上海盛迪医药有限公司江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：