七叶皂苷及其盐在制备治疗运动功能障碍相关的疾病的药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了七叶皂苷类化合物及其盐在制备治疗运动功能障碍相关的疾病药物中的应用。本发明专利技术通过大量实验表明，七叶皂苷类化合物及其药学上可接受的盐能改善SOD1

【技术实现步骤摘要】
七叶皂苷及其盐在制备治疗运动功能障碍相关的疾病的药物中的应用


[0001]本专利技术涉及药物
，具体涉及七叶皂苷及其盐在制备治疗运动功能障碍相关的神经性疾病药物中的应用。更具体地，本专利技术涉及七叶皂苷及其药学上可接受的盐或其药物组合物具有改善SOD1
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G93AALS模型小鼠运动功能障碍，用于制备治疗肌萎缩侧索硬化症疾病药物中的用途。
[0002]研究背景
[0003]肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophiclaterasclerosis，ALS)是一种致命的神经系统退行性疾病，又称“渐冻症”，主要累及脊髓、大脑皮质和脑干运动神经元。肌萎缩侧索硬化症是累及上运动神经元(大脑，脑干、脊髓)，又影响到下运动神经元(颅神经核，脊髓前角细胞)及其支配的躯干、四肢和头面部肌肉的一种慢性进行性变性疾病。ALS通常发生在中老年或更晚，患者发病后会表现为进行性肌肉萎缩和无力，最终常因呼吸衰竭死亡。大部分患者发病后的生存时间只有2至4年。全球约45万ALS患者，患病率约为1/20000，于2018年我国将ALS纳入《第一批罕见病目录》。1993年研究发现SOD1基因突变是ALS的致病基因，基于此，1994年第一个ALS模型小鼠SOD1
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G93A模型小鼠问世，该动物模型已被广泛用于ALS研究。尽管ALS为一种罕见病，但由于其治愈率极低，且无特效治疗药物可以使用，给ALS患者以及家属带来了巨大的痛苦。目前临床仅有两种用于治疗ALS的药物，其中利鲁唑早在1995年被批准上市，但直到最近才被FDA批准可用于ALS的治疗；另一药物依达拉奉于2017年被FDA批准用于ALS的治疗。但这两种药物仅可以短暂延长患者生存期，并不可治愈ALS。因此，探索ALS的致病机制，寻找治疗该疾病的新靶点，研发有效治疗ALS的药物有着迫切需要。
[0004]七叶皂苷(Escin)是从七叶树种子中提取出来的三萜皂苷类天然混合物。目前，Escin主要由EscinA、EscinB、EscinC和EscinD组成，在体内由于温度和pH的不同而发生双向转化。其结构如图1。
[0005]Escin具有抗炎和血管保护作用，临床用于治疗慢性静脉功能不全和脑缺血。中国专利CN110585222A公开了七叶皂苷类化合物在制备药物中的应用，具体公开了七叶皂苷类化合物在制备用于治疗亨廷顿舞蹈症、帕金森病的药物中的应用。亨廷顿舞蹈症是一种遗传性进行性神经退行性疾病，主要病因是患者第四号染色体上的Huntington基因发生变异，产生了变异的蛋白质，该蛋白质在细胞内逐渐聚集在一起，形成大的分子团，在脑中积聚，影响神经细胞的功能。帕金森病病因及发病机制尚未明确，可能与社会因素、药物因素、患者因素等有关。PD病理改变为：中脑黑质致密部、蓝斑神经元色素脱失，黑质色素变淡及出现路易小体。PD神经生化改变为：中脑黑质致密部、蓝斑神经元脱失致上述部位及其神经末梢处多巴胺(DA)减少，(DA减少≥70％时产生PD临床表现)，而黑质纹状体系统中与DA功能拮抗的乙酰胆碱(ACH)作用相对亢进，DA与ACH平衡失调。以上两种疾病的具体机理与本专利技术的肌萎缩侧索硬化症(ALS)的发病机理具有明显不同，目前已经报道治疗亨廷顿舞蹈症的药物如多巴胺类药物，盐酸硫必利、丁苯那嗪和维生素类药物和治疗帕金森病的药物如左旋多巴、普拉克索、吡贝地尔、司来吉兰、雷沙吉兰等对肌萎缩侧索硬化症均没有治疗
效果。
[0006]中国专利CN107281203A公开了娑罗子提取物在制备防治老年痴呆药物中的应用，具体公开了娑罗子提取物的活性成分为β
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七叶皂苷能明显改善模型动物记忆障碍、提高学习能力，可以有效改善、调节中枢胆碱能神经，调节自由基代谢等多种作用，对包括阿尔茨海默症、血管性痴呆、混合痴呆等各种老年痴呆症均有确切的疗效。
[0007]目前对于七叶皂苷类化合物改善SOD1
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G93A模型小鼠运动功能障碍，从而起到抗肌萎缩侧索硬化症的作用未见报道。本专利技术进一步发现七叶皂苷具有抗肌萎缩侧索硬化症的作用，因此本专利技术进一步发现了它对新的适应症治疗的潜在性。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的是开发七叶皂苷及其药学上可接受的盐新的医药用途。即七叶皂苷类化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗运动功能障碍相关疾病药物中的应用。
[0009]作为另一个优选方案，七叶皂苷类化合物及其药学上可接受的盐在制备用于改善肌萎缩侧索硬化症等运动功能障碍等疾病的应用。
[0010]本专利技术的另一个目的是提供一种药物组合物在制备用于治疗肌萎缩侧索硬化症药物中的应用，所述药物组合物包含七叶皂苷类化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的辅料。
[0011]以上所述的应用，所述的七叶皂苷类化合物包括EscinA、EscinB、EscinC和EscinD。
[0012]作为更加优选，所述药学上可接受的盐，包括无机酸盐或有机酸盐，例如苹果酸盐、柠檬酸盐、磺酸盐等。
[0013]有益效果：本专利技术发现了七叶皂苷新的作用机制和药效，具有改善SOD1
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G93A模型小鼠运动功能障碍作用，包括明显改善SOD1
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G93A模型小鼠在Rotard转棒实验、步态监测实验和吊笼实验的行为学实验中表现出的运动功能障碍状态。该化合物可用于治疗肌萎缩侧索硬化症及运动功能障碍相关的疾病治疗。
附图说明
[0014]图1为七叶皂苷能够明显改善SOD1
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G93A模型小鼠在Rotard转棒实验中表现的运动功能障碍。
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代表p<0.001，模型组vs.对照组，
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代表p<0.001，给药组vs.模型组。两组数据间采用Ttest进行显著性分析。
[0015]图2为七叶皂苷能够明显改善SOD1
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G93A模型小鼠在步态监测实验中表现的步态异常现象。
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代表p<0.001，模型组vs.对照组，
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代表p<0.001，给药组vs.模型组。两组数据间采用Ttest进行显著性分析。
[0016]图3为七叶皂苷能够明显改善SOD1
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G93A模型小鼠在吊笼实验中表现的四肢握力下降现象。
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代表p<0.001，模型组vs.对照组，
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代表p<0.001，给药组vs.模型组。两组数据间采用Ttest进行显著性分析。
[0017]图4为七叶皂苷EscinA、EscinB、EscinC和EscinD的结构式。
具体实施方式
[0018]下面结合具体实施例对本专利技术作进一步阐述，但这些实施例不应解释为限制本专利技术。
[0019]以下实施例所述的七叶皂苷类化合物Escin为sigma购买的，CAS号为6805
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.七叶皂苷类化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗运动功能障碍相关疾病的药物中的应用。2.七叶皂苷类化合物及其药学上可接受的盐在制备用于治疗肌萎缩侧索硬化症的药物中的应用。3.一种药物组合物在制备用于治疗运动功能障碍相关疾病的药物中的应用，所述药物组合物包含七叶皂苷类化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的辅料。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的七叶皂苷类化合物包括Es...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈旭，王佳颖，卢健，
申请(专利权)人：南京中医药大学，
类型：发明
国别省市：