一种基于聚磷酸酯的聚合物及其制备方法和在疫苗佐剂中的应用技术

本发明专利技术涉及疫苗佐剂技术领域，提供了一种基于聚磷酸酯的聚合物及其制备方法和在疫苗佐剂中的应用。本发明专利技术提供的基于聚磷酸酯的聚合物的结构中包括亲水部分和聚磷酸酯部分，是一种新型的免疫佐剂，该聚合物相比铝佐剂而言，具有良好的生物相容性及可降解性，不会在人体内造成蓄积，并且本发明专利技术通过在聚磷酸酯单体的侧链引入氨基进行正电荷修饰，可以使聚合物抗原产生与铝佐剂类似的“储存库效应”和“免疫刺激效应”，达到与铝佐剂类似的免疫刺激效果。果。果。

【技术实现步骤摘要】
一种基于聚磷酸酯的聚合物及其制备方法和在疫苗佐剂中的应用


[0001]本专利技术涉及疫苗佐剂
，尤其涉及一种基于聚磷酸酯的聚合物及其制备方法和在疫苗佐剂中的应用。

技术介绍

[0002]疫苗佐剂能够选择性的刺激免疫应答而提高免疫效果。铝盐作为疫苗佐剂己有近百年的历史，商业疫苗中的铝佐剂主要有氢氧化铝、磷酸铝和明矾。其中氢氧化铝佐剂具有较高的吸附能力，对某些抗原具有较好的吸附性，和磷酸铝及明矾相比，氢氧化铝的应用更加广泛。同时氢氧化铝也是唯一被美国FDA认证的人用疫苗佐剂。
[0003]虽然氢氧化铝佐剂应用历史悠久，但其具体作用机制不明，目前认为主要是“储存库效应”和“免疫刺激效应”两种机制。铝佐剂吸附抗原后，在接种区域形成抗原贮存库，一方面在该处强烈吸引树突状细胞、巨噬细胞等抗原提呈细胞识别与内吞，另一方面，在注射局部缓慢释放抗原，延长了APC与T淋巴细胞相互作用的时间，从而提高抗体应答，增强体液免疫。
[0004]但是，铝佐剂容易产生不良反应，主要体现在铝佐剂可在人体内造成蓄积，且已有多项研究表明铝佐剂会对人体造成危害，如铝暴露引起的神经退行性病变等等。

技术实现思路

[0005]有鉴于此，本专利技术提供了一种基于聚磷酸酯的聚合物及其制备方法和在疫苗佐剂中的应用。本专利技术提供的磷酸酯类聚合物具有良好的生物相容性及可降解性，不会在人体内造成蓄积，并且具有与铝佐剂类似的“储存库效应”和“免疫刺激效应”。
[0006]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：<br/>[0007]一种基于聚磷酸酯的聚合物，所述基于聚磷酸酯的聚合物的结构中包括亲水部分和聚磷酸酯部分，所述聚磷酸酯部分的结构如式I所示：
[0008][0009]式I中m表示聚合物度；
[0010]所述基于聚磷酸酯的聚合物的重均分子量为2K～30K。
[0011]优选的，所述亲水部分由亲水性大分子或亲水性小分子形成，所述亲水性大分子不带电或带负电。
[0012]优选的，所述亲水性大分子包括聚乙二醇、聚醚、聚氨基酸、聚(2
‑
甲基氧唑啉)、聚(2
‑
甲基氧唑啉)、聚酰胺和聚烯醇中的一种或几种；所述亲水性小分子包括小分子醇类。
[0013]优选的，当亲水部分由聚乙二醇形成时，所述基于聚磷酸酯的聚合物的结构式如式I
‑
1所示：
[0014][0015]式I
‑
1中，m和n表示聚合度。
[0016]本专利技术还提供了上述方案所述基于聚磷酸酯的聚合物的制备方法，包括以下步骤：
[0017]将亲水性引发剂、具有式II所示结构的聚磷酸酯单体、催化剂和有机溶剂混合进行开环聚合反应，得到聚合产物；
[0018]将所述聚合产物和酸性试剂混合进行脱保护基反应，得到基于聚磷酸酯的聚合物；
[0019][0020]优选的，所述亲水性引发剂和聚磷酸酯单体的摩尔比为1:30～1:100。
[0021]优选的，所述催化剂为TBD或异辛酸亚锡。
[0022]优选的，所述开环聚合反应的温度为20～60℃，时间为2～48h，所述开环聚合反应在惰性气体保护条件下进行。
[0023]优选的，所述酸性试剂为三氟乙酸。
[0024]优选的，所述脱保护基反应的温度为室温，时间为3～5h。
[0025]本专利技术还提供了上述方案所述的基于聚磷酸酯的聚合物或上述方案所述制备方法制备的基于聚磷酸酯的聚合物在疫苗佐剂中的应用。
[0026]本专利技术提供了一种基于聚磷酸酯的聚合物，所述基于聚磷酸酯的聚合物的结构中包括亲水部分和聚磷酸酯部分，所述聚磷酸酯部分的结构如式I所示：所述基于聚磷酸酯的聚合物的重均分子量为2K～30K。本专利技术提供的聚合物中含有聚磷酸酯结构，是一种新型的免疫佐剂，该聚合物相比铝佐剂而言，具有良好的生物相容性及可降解性，不会在人体内造成蓄积，其次，本专利技术通过在聚磷酸酯单体的侧链引入氨基进行正电荷修饰，可以使聚合物抗原产生与铝佐剂类似的“储存库效应”和“免疫刺激效应”，达到与铝佐剂类似的免疫刺激效果。
附图说明
[0027]图1为实施例1制备的PEG
‑
PAEEP聚合物的核磁图谱；
[0028]图2为共孵育之后的HbsAg/PEG
‑
PAEEP(HbsAg20
‑
PP4000)的粒径分布图；
[0029]图3为HbsAg20
‑
PP4000、HbsAg20
‑
PP2000、HbsAg20
‑
PP800以及对照组的抗体浓度检测结果；
[0030]图4为HbsAg20
‑
PP4000、HbsAg10
‑
PP4000、HbsAg5
‑
PP4000、HbsAg20
‑
PP2000、HbsAg10
‑
PP2000、HbsAg5
‑
PP2000以及对照组的抗体浓度检测结果；
[0031]图5为HbsAg10
‑
PP4000、HbsAg10
‑
PP2000、HbsAg5
‑
PP4000、HbsAg5
‑
PP2000以及对照组的抗体浓度检测结果；
[0032]图6为HbsAg20
‑
PP2000、HbsAg10
‑
PP1000、HbsAg5
‑
PP500、以及对照组的抗体浓度
检测结果；
[0033]图7为小鼠加强免疫两周后体内抗体浓度检测结果；
[0034]图8为各个实验组免疫过程中小鼠的体重变化；
[0035]图9为PEG
‑
PAEEP及铝佐剂溶血反应的光学照片。
[0036]图10为以苯甲醇为引发剂合成的PAEEP聚合物的核磁图谱。
具体实施方式
[0037]本专利技术提供了一种基于聚磷酸酯的聚合物，所述基于聚磷酸酯的聚合物的结构中包括亲水部分和聚磷酸酯部分，所述聚磷酸酯部分的结构如式I所示：
[0038][0039]式I中m表示聚合物度；
[0040]所述基于聚磷酸酯的聚合物的重均分子量为2K～30K，优选为5K～20K。
[0041]在本专利技术中，所述亲水部分由亲水性大分子或亲水性小分子形成，所述亲水性大分子不带电或带负电；所述亲水性大分子的重均分子量优选为2000～10000，更优选为3000～5000；所述亲水性小分子的分子量优选为30～1000，更优选为100～500；所述亲水性大分子优选包括聚乙二醇、聚醚、聚氨基酸、聚(2
‑
甲基氧唑啉)、聚(2
‑
甲基氧唑啉)、聚酰胺和聚烯醇中的一种或几种；所述亲水性小分子优选为小分子醇类；所述聚醚优选为聚乙二醇醚或聚丙二醇醚；所述聚氨基酸优选为聚谷氨酸本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种基于聚磷酸酯的聚合物，其特征在于，所述基于聚磷酸酯的聚合物的结构中包括亲水部分和聚磷酸酯部分，所述聚磷酸酯部分的结构如式I所示：式I中m表示聚合物度；所述基于聚磷酸酯的聚合物的重均分子量为2K～30K。2.根据权利要求1所述的基于聚磷酸酯的聚合物，其特征在于，所述亲水部分由亲水性大分子或亲水性小分子形成，所述亲水性大分子不带电或带负电。3.根据权利要求2所述的基于聚磷酸酯的聚合物，其特征在于，所述亲水性大分子包括聚乙二醇、聚醚、聚氨基酸、聚(2
‑
甲基氧唑啉)、聚(2
‑
甲基氧唑啉)、聚酰胺和聚烯醇中的一种或几种，所述亲水性小分子为小分子醇类。4.根据权利要求3所述的基于聚磷酸酯的聚合物，其特征在于，当亲水部分由聚乙二醇形成时，所述基于聚磷酸酯的聚合物的结构式如式I
‑
1所示：式I
‑
1中，m和n表示聚合度。5.权利要求1～4任意一项所述基于聚磷酸酯的聚合物的制备方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘旭菡，
申请(专利权)人：深圳大学总医院，
类型：发明
国别省市：