一种砹211标记的奥曲肽化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开一种

【技术实现步骤摘要】
一种砹211标记的奥曲肽化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及放射性核素标记
，尤其是一种砹211标记的奥曲肽化合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]小细胞肺癌是一种具有高度恶性的神经内分泌肿瘤。放疗、化疗是治疗小细胞肺癌的基本手段，在治疗初期对化疗药物高度敏感，但其特点是复发快、早期广泛转移、预后差。由于治疗方案有限，小细胞肺癌患者的预后很差，迫切需要更有效的小细胞肺癌治疗方案。大多数小细胞肺癌细胞表面高表达的受体（SSTR）为多肽
‑
受体介导的放射性核素治疗（PRRT）提供了一个重要靶点。
[0003]在放射性核素中，阿尔法（α）核素其LET值为50~230 keV/
µ
m，其相对生物效应是贝塔（β）核素的3~7倍，表现为DNA双链在有丝分裂或再分配过程中的不可修复的断裂。一般辐射范围为28~100
ꢀµ
m，相当于6~8个真核细胞的直径（10~50
ꢀµ
m）。α核素可诱导不可损伤修复的DNA损伤，但不损伤周围正常组织，使其成为最有效的细胞杀伤效应制剂。在诸多阿尔法核素中，砹211（
211
At）是半衰期只有7.2 h的放射性卤素，其极具潜力的特性早已被公认；化学性质独特，适合标记的靶向载体范围广，可从有机小分子到蛋白质，并且每次衰变仅发射一个α粒子，对“脱靶毒性”有更好的掌控。
[0004]奥曲肽（Oct）是一种通过对天然体细胞生长素进行人工修饰而合成的八肽。肽的序列是D
>‑
Phe
‑
Cys
‑
Phe
‑
D
‑
Trp
‑
Lys
‑
Thr
‑
Cys
‑
Thr
‑
Ol（二硫桥Cys2
‑
Cys7）。奥曲肽的结构中引入了D型氨基酸，增强了抗酶降解的能力，在体内的作用时间可达到2小时。大多数奥曲肽抑制的肿瘤细胞表面有一个或多个SSTR，其中SSTR2最为常见。奥曲肽和放射性核素的共轭物N
‑
琥珀酰亚胺
‑3‑
三正丁基锡
‑
苯甲酸酯（m
‑
MeATE）可以特异性地与SSTR2结合，通过内吞作用进入肿瘤细胞，进行体内靶向放射治疗。
[0005]目前研究者们已经探索了许多基于肽与β放射性核素相结合的方法，在早期，钇90（
90
Y）被标记在奥曲肽上，发挥治疗作用。近年来，研究人员发现
177
Lu等治疗性核素的辐射能量和半衰期比
90
Y更适合肿瘤治疗。镥177（
177
Lu）可以释放β射线用于治疗，其最大的β射线组织穿透力约为2毫米，适用于小肿瘤，但其在治疗弥漫性微转移肿瘤中的应用仍然受到很大限制。
[0006]综上所述，上述技术目前存在以下不足：1. β核素标记的奥曲肽所含有的治疗性核素的辐射能量不足；2. β核素其在治疗弥漫性微转移肿瘤中的应用受到很大限制；3.传统放疗和化疗会受到肿瘤微环境缺氧的限制。

技术实现思路

[0007]为了解决上述技术问题，本专利技术提供一种
211
At标记的奥曲肽化合物及其制备方法和应用，用于解决β核素其在治疗弥漫性微转移肿瘤中的应用受到很大限制的问题，且不依赖肿瘤微环境中的氧浓度，克服传统放疗和化疗会受到肿瘤微环境缺氧的限制。
[0008]本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：一种
211
At标记的奥曲肽化合物的制备方法，包含如下步骤： （1）将5 mg/mL的奥曲肽溶于0.1 mol/L，PH=7.6磷酸盐缓冲液，与26 mmol/L的溶解于二甲基亚砜的N
‑
琥珀酰亚胺
‑3‑
三正丁基锡
‑
苯甲酸酯结合，得到混合物； （2）将步骤（1）中混合物在室温下孵育30分钟； （3）随后，用葡聚糖凝胶柱G
‑
10在PBS中分离出Oct
‑
m
‑
MeATE，然后在
211
At标记前通过添加乙酸调整到pH5.5； （4）将Oct
‑
m
‑
MeATE与20
ꢀµ
L 20 mg/mL 溶于甲醇的N
‑
氯代丁二酰亚胺溶液一起加入约370 MBq Na
211
At溶液中，反应混合物在室温下孵育5分钟； （5）最后，加入20uL 40mg/mL焦亚硫酸钠水溶液，终止标记反应。使用葡聚糖凝胶柱G
‑
10在PBS中分离出
211
At标记的奥曲肽化合物（[
211
At]SAB
‑
Oct）。
[0009]作为优选，所述步骤（1）中奥曲肽与N
‑
琥珀酰亚胺
‑3‑
三正丁基锡
‑
苯甲酸酯的用量比为50~100μL：8~20μL。
[0010]作为优选，所述步骤（1）中二甲基亚砜溶液中N
‑
琥珀酰亚胺
‑3‑
三正丁基锡
‑
苯甲酸酯和二甲基亚砜的用量比为8~20μL:10~20μL。
[0011]作为优选，所述步骤（4）形成的反应混合物中
211
At、N
‑
氯代丁二酰亚胺和N
‑
琥珀酰亚胺
‑3‑
三正丁基锡
‑
苯甲酸酯水溶液的用量比为148~370MBq：100μL：8~20μL。
[0012]本专利技术还提供了按上述步骤制备的
211
At标记的奥曲肽化合物。
[0013]本专利技术还提供了上述
211
At标记的奥曲肽化合物在肿瘤治疗上的应用。
[0014]本专利技术有益效果是， 1、本专利技术中
211
At标记的奥曲肽化合物利用α核素
211
At的高LET等特性解决β核素其在治疗弥漫性微转移肿瘤中的应用受到很大限制等问题，显著提高单位吸收剂量的细胞死亡率，减少骨髓毒性，并限制辐射的过度暴露。2、
211
At标记的奥曲肽化合物能够诱发辐射引起的旁观者效应或交火效应，提高抗肿瘤效率。3、
211
At标记的奥曲肽化合物对缺氧细胞的作用与正常氧细胞相似，避免了肿瘤异质性对放疗的耐受性，克服了传统放疗和化疗的不足。
附图说明
[0015]图1为实施例一中标记率的结果图。
[0016]图2为实施例一
211
At标记的奥曲肽化合物在血清和PBS稳定性评估图。
[0017]图3为实施例二
211
At标记的奥曲肽化合物在有或无奥曲肽阻滞时与H446和A549细胞本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种
211
At标记的奥曲肽化合物的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：（1）将5 mg/mL的奥曲肽溶于0.1 mol/L，PH=7.6磷酸盐缓冲液，与26 mmol/L的溶解于二甲基亚砜的N
‑
琥珀酰亚胺
‑3‑
三正丁基锡
‑
苯甲酸酯结合，得到混合物；（2）将步骤（1）中混合物在室温下孵育30分钟；（3）随后，用葡聚糖凝胶柱G
‑
10在PBS中分离出Oct
‑
m
‑
MeATE，然后在
211
At标记前通过添加乙酸调整到pH5.5；（4）将Oct
‑
m
‑
MeATE与20
ꢀµ
L 20 mg/mL 溶于甲醇的N
‑
氯代丁二酰亚胺溶液一起加入约370 MBq Na
211
At溶液中，反应混合物在室温下孵育5分钟；（5）最后，加入20uL 40mg/mL焦亚硫酸钠水溶液，终止标记反应。使用葡聚糖凝胶柱G
‑
10在PBS中分离出
211
At标记的奥曲肽化合物。2.根据权利要求1所述的一种
211
At标记的奥曲肽化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中奥曲...

【专利技术属性】
技术研发人员：余飞，秦珊珊，张佳佳，张涵，张升虹，
申请(专利权)人：上海市第十人民医院，
类型：发明
国别省市：