ABCG2抑制剂与SACITUZUMABGOVITECAN的组合制造技术

本发明专利技术涉及治疗性ADCs，其包含与抗癌抗体或抗原结合抗体片段连接的药物。优选地，所述药物是SN

【技术实现步骤摘要】
ABCG2抑制剂与SACITUZUMAB GOVITECAN的组合
[0001]本申请是基于申请日为2017年2月10日，最早优先权日为2016年2月10日，申请号为201780008716.8，专利技术名称为“ABCG2抑制剂与SACITUZUMAB GOVITECAN(IMMU
‑
132)的组合克服表达TROP
‑
2的癌中对SN
‑
38的抗性”的专利申请的分案申请。
[0002]相关申请
[0003]本申请根据35 U.S.C.119(e)要求2016年2月10日提交的美国临时专利申请号62/293,530、2016年4月29日提交的美国临时专利申请号62/329,788和2016年5月16日提交的美国临时专利申请号62/336,985的权益，所述申请的每一个的文本通过全文引用并入本文。
[0004]序列表
[0005]本申请含有已通过EFS网以ASCII格式提交，并且通过全文引用并入本文的序列表。所述ASCII拷贝于2017年2月8日创建，命名为IMM366WO1_SL.txt，并且大小是21,436字节。
专利

[0006]本专利技术涉及采用抗Trop
‑
2抗体药物缀合物(antibody drug conjugates,ADCs)和ABC(ATP结合盒)转运蛋白(优选ABCG2)的抑制剂的组合治疗的用途，所述ABC转运蛋白通过促进主动药物流出负责药物抗性。该组合提供了针对癌细胞和其它对某些细胞毒性(化学治疗)剂有抗性的疾病相关细胞的有效治疗，所述细胞毒性剂例如喜树碱(例如SN
‑
38、拓扑替康)、蒽环类药物(例如阿霉素、柔红霉素)、蒽二酮(例如米托蒽醌)、紫杉烷(例如紫杉醇)、长春花生物碱(例如长春新碱、长春花碱)、表鬼臼毒素(例如依托泊苷、替尼泊苷)和铂化合物(例如，顺铂)。采用ADCs和ABCG2抑制剂的组合治疗为原本对缀合药物和/或ADC有抗性的癌提供了有效的治疗。在某些优选的实施方案中，缀合药物可以是SN
‑
38，并且ADC可以是IMMU
‑
132(sacituzumab govitecan或HSR7 CL2A SN
‑
38)。在其它优选的实施方案中，ABCG2抑制剂可以是烟曲霉素C、KO143、YHO
‑
13351或其它已知的ABCG2抑制剂(例如姜黄色素、GF120 918(依克立达)、YHO
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13177)。在替代的实施方案中，已知涉及药物抗性的其它ABC转运蛋白，例如ABCB1或ABCC1的抑制剂，也可用于与一种或多种ADCs的组合治疗。优选地，组合治疗对于治疗在包括伊立替康治疗的治疗后复发或对包括伊立替康治疗的治疗显示抗性的患者中的Trop
‑
2阳性癌，例如胰腺癌、三阴性乳腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌是有效的。
[0007]专利技术背景
[0008]癌细胞对化学治疗的抗性已成为数十年来的主要治疗难题，并导致约90％的癌治疗失败(Pluchino等,2012，Drug Resistance Updates 15:98
‑
105)。某些癌表现出对化学治疗剂的固有抗性，而在其它癌中，在治疗过程中发展药物抗性(Lippert等,2011,Int J Med Sci 8:245
‑
253；Ricci等,2015,J Develop Drugs 4:138)。多药物抗性(MDR)是最常见的方式之一，其中癌细胞发展对化学治疗剂的抗性，主要是由于ATP结合盒(ABC)转运蛋白催化的主动药物流出(Ricci等,2015,J Develop Drugs 4:138)。尽管ABC转运蛋白包括具
有不同功能的非常大的亚家族，这些转运蛋白中似乎仅有几种涉及MDR，包括ABCB1、ABCC1和ABCG2(Ricci等,2015,J Develop Drugs 4:138)。在这些之中，ABCG2转运蛋白是在实体瘤中表达的主要一种(Ricci等,2015,J Develop Drugs 4:138)。
[0009]尽管采用全身药物施用的化学治疗已被广泛应用于癌治疗，但最近以来抗体
‑
药物缀合物形式的靶向药物递送改进了抗癌剂的效力和安全性。这种ADCs给表达疾病相关抗原如肿瘤相关抗原(TAAs)的细胞提供缀合药物的靶向递送，同时减少具有较低表达水平或不表达靶抗原的正常组织的全身暴露。通常，药物缀合物在ADC的内化后在细胞内释放，虽然在某些情况下也可能发生从细胞结合的ADC的胞外释放。在任一情况下，由于ABC转运蛋白的活性，肿瘤仍可能表现出固有的或发展的对抗癌剂的抗性。因此，尽管在治疗多种癌方面取得了显著的成功，但化学治疗药物，包括抗体
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药物缀合物(ADCs)，随着时间的推移，丧失了临床活性，如伊立替康(Xu等,2002,Ann Oncol 13:1841
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51)、阿霉素(Miller等,1988,J Clin Oncol 6:880
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8)、紫杉醇(Orr等,2003,Oncogene 22:7280
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95)、顺铂(Siddik,2003,Oncogene 22:7265
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79)、gemtuzumab ozogamicin(Walter等,2007,Blood 109:4168
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70)、奥英妥珠单抗(inotuzumab ozogamicin)(Takeshita等,2009,Br J Haematol 146
‑
34
‑
43)和其它药物(Szakacs等,2006,Nat Rev Drug Discov 5:219
‑
34)所例示的。
[0010]癌细胞中药物抗性的发生可由多种因素引起((Housman等,2014,Cancers 6:1769
‑
92)，如减少的可溶性药物的摄取、药物解毒系统的活化、药物靶的调节或突变、有缺陷的凋亡途径，以及最重要的，ATP结合盒(ABC)超家族的一个或多个流出泵的超量表达(Gottesman等,2002,Nat Rev Cancer 2:48
‑
58)。人基因组包含ABC超家族中的总共49个基因(Vasiliou等,2009,Hum Genom 3:281
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90)，每一个都基于跨膜(TM)结构域和核苷酸结合折叠(NBFs)的顺序和序列同源性被分配到七个亚家族(A到G)中的一个。到目前为止，ABCB1(也称为MDR1或P
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gp)、ABCC1(也称为MRP1)和ABCG2(也称为BCRP、MXR或ABC
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P)，占MDR的大多数研究(Ambudkar等,2003,Oncogene 22:7468
‑
85；Cole,2014,J Biol Ch本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.抗Trop
‑
2抗体
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药物缀合物(ADC)和ABCG2抑制剂在制备用于治疗患有Trop
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2阳性癌的人患者中的Trop
‑
2阳性癌的药物中的用途，所述ADC包含与抗Trop
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2抗体或其抗原结合片段缀合的抗癌药物，其中所述ADC是hRS7
‑
CL2A
‑
SN
‑
38。2.权利要求1的用途，其中所述ABCG2抑制剂选自烟曲霉毒素C、Kol43、GF120918、YHO
‑
13351、姜黄色素、CID44640177、CID1434724、CID46245505、CCT129202、青蒿酯、ST1481、二氢吡啶、富马酸多非喹达、吉非替尼、甲磺酸伊马替尼、拉帕替尼、WK
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X
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34和YHO
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13177。3.权利要求2的用途，其中所述ABCG2抑制剂是烟曲霉毒素C、Kol43或YHO
‑
13351。4.权利要求2的用途，其中所述ABCG2抑制剂是YHO
‑
13351。5.权利要求1的用途，其中，当使用所述药物时，所述ADC以3mg/kg至18mg/kg的剂量施用。6.权利要求1的用途，其中所述患者在施用ADC和ABCG2抑制剂之前已经用喜树碱治疗后复发，或未能对用喜树碱治疗有反应。7.权利要求6的用途，其中所述患者在施用ADC和ABCG2抑制剂之前已经用伊立替康或SN
‑
38治疗后复发，或未能对用伊立替康或SN
‑
38治疗有反应。8.权利要求1的用途，其中所述患者在施用ADC和ABCG2抑制剂之前已经用药物缀合的抗体治疗后复发，或未能对用药物缀合的抗体治疗有反应。9.权利要求1的用途，进一步包括：(i)筛选来自患者的癌细胞对ADC的敏感性；和(ii)选择其癌细胞对使用单独ADC的治疗有抗性的患者来用ADC和ABCG2抑制剂治疗。10.权利要求1的用途，其中所述癌选自结肠直肠癌、肺癌、胃癌、膀胱癌、肾癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、食道癌和前列腺癌。11.权利要求5的用途，其中所述剂量选自3mg/kg、4mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、16mg/kg和18mg/kg。12.权利要求1的用途，其中所述治疗导致肿瘤大小缩小至少15％、至少20％、至少30％或至少40％。13.权利要求1的用途，其中所述癌选自三阴性乳腺癌、HER+、ER+、孕酮+乳腺癌、转移性非小细胞肺癌、转移性小细胞肺癌、转移性尿道上皮癌和转移性胰腺癌。14.权利要求1的用途，其中所述ADC包含4个或更多个分子的与抗体或其抗原结合片段缀合的SN
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38。15.权利要求1的用途，其中所述ADC包含6至8个分子的与抗体或其抗原结合片段缀合的SN
‑
38。16.权利要求1的用途，其中所述癌是转移性的。17.权利要求16的用途，进一步包括缩小转移灶的大小或消除转移灶。18.权利要求1的用途，其中hRS7
‑
CL2A
‑
SN
‑
38中的SN
‑
38的10
‑
羟基位置是使用
‘
COR
’
部分的10
‑
O
‑
酯或10
‑
O
‑
碳酸酯衍生物，其中"CO"是羰基并且"R"基团选自(i)N,N
‑
二取代的氨基烷基基团“N(CH3)2‑
(CH2)
n
‑”
，其中n是1
‑
10，并且其中末端氨基基团任选是季盐的形式；(ii)烷基残基“CH3‑
(CH2)
n
‑”
，其中n是0
‑
10；(iii)烷氧基部分“CH3‑
(CH2)n
‑
O
‑”
，其中n是0
‑
10；(iv)“N(CH3)2‑
(CH2)
n
‑
O
‑”
，其中n是2
‑
10；或(v)“R1O
‑
(CH2‑
CH2‑
O)
n
‑
CH2‑
CH2‑
O
‑”
，其中R1是乙基或甲基，并且n是数值为0
‑
10的整数。19.权利要求1的用途，其中所述抗体包含轻链CDR序列CDR1(KASQDVSIAVA,SEQ ID NO:
14)；CDR2(SASYRYT,SEQ ID NO:15)；和CDR3(QQHYITPLT,SEQ ID NO:16)以及重链CDR序列CDR1(NYGMN,SEQ ID NO:17)；CDR2(WINTYTGEPTYTDDFKG,SEQ ID NO:18)和CDR3(GGFGSSYWYFDV,SEQ ID NO:19)。20.权利要求1的用途，其中当使用所述药物时，进一步给所述患者施用至少一种选自下组的其它抗癌治疗：手术、外部放射、放射免疫治疗、免疫治疗、化学治疗、反义治疗、干扰RNA治疗、使用治疗剂的治疗和基因治疗。21.权利要求20的用途，其中所述治疗剂是药物、毒素、免疫调节剂、第二抗体、第二抗体的抗原结合片段、促凋亡剂、毒素、RNA酶、激素、放射性核素、抗血管生成剂、siRNA、RNAi、化学治疗剂、细胞因子、趋化因子、前药或酶。22.权利要求21的用途，其中所述药物选自5
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氟尿嘧啶、阿法替尼、aplidin、阿扎立平、阿那曲唑、蒽环类药物、阿西替尼、AVL
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101、AVL
‑
291、苯达莫司汀、博莱霉素、硼替佐米、博舒替尼、苔藓抑素
‑
1、白消安、刺孢霉素、喜树碱、卡铂、10
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羟基喜树碱、卡莫司汀、西乐葆、苯丁酸氮芥、顺铂、Cox
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2抑制剂、伊立替康(CPT
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11)、SN
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38、卡铂、克拉屈滨、...

【专利技术属性】
技术研发人员：张健行，DM戈尔登贝格，
申请(专利权)人：免疫医疗公司，
类型：发明
国别省市：