用于治疗基因疗法患者的组合物和方法技术

本文提供了组合物，所述组合物可用于与基因疗法载体共施用于对基因疗法载体衣壳的病毒源具有预先存在的中和抗体的患者。所述组合物包括抑制FcRn与IgG之间的特异性结合的FcRn配体。配体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗基因疗法患者的组合物和方法

技术介绍

[0001]重组腺相关病毒(AAV)载体源自野生型(WT)AAV，其是细小病毒科家族中的小的、无包膜的、4.7kb DNA依赖病毒。这些rAAV已经证明了在包含眼、肝脏、骨骼肌和中枢神经系统等多种组织中成为有用的基因递送系统的能力。WT AAV在人群中高度流行，因为其已在许多不同的人体组织中被检测到[Smith
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Arica JR等人,使用腺病毒和腺相关病毒载体的人和小鼠胚胎干细胞的感染效率(Infection efficiency of human and mouse embryonic stem cells using adenoviral and adeno
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associated viral vectors.)《克隆干细胞(Cloning Stem Cells)》2003；5:51
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62；Friedman
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Einat M等人,人生殖道中腺相关病毒2型序列的检测(Detection of adeno
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associated v本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗患者的组合方案，所述患者对所选AAV衣壳或对所述所选衣壳具有血清学交叉反应性的AAV衣壳具有免疫球蛋白G(IgG)中和抗体，所述方案包括：(a)施用AAV病毒载体，所述AAV病毒载体包括所述所选AAV衣壳和载体基因组，所述载体基因组包括编码基因产物的与指导所述基因产物在靶细胞中的表达的调控序列可操作地连接的核酸序列，以及(b)共施用配体，所述配体特异性地阻止人新生儿Fc受体(FcRn)与所述中和抗体之间的结合，而不干扰白蛋白与FcRn结合。2.根据权利要求1所述的组合方案，其中所述配体选自肽、蛋白质、RNAi序列或小分子。3.根据权利要求1或2所述的组合方案，其中所述配体是针对FcRn的单克隆抗体、免疫粘附素、骆驼科动物抗体、Fab片段、Fv片段或scFv片段。4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合方案，其中所述配体是选自以下的单克隆抗体：尼卡利单抗(nipocalimab，M281)、洛利昔珠单抗(rozanolixizumab)；IMVT
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1401、RVT
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1401、HL161、HBM916、艾加莫德(efgartigimod)、奥诺利单抗(orilanolimab，SYNT001)、SYNT002、ABY
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039、DX
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2507、其衍生物或组合。5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合方案，其中所述配体是尼卡利单抗(M281)或包括其三个或更多个CDR的免疫球蛋白构建体，所述CDR选自：(a)以下的重链CDR：(i)CDR H1，即SEQ ID NO:16或与其至少99％相同的序列；(ii)CDR H2，即SEQ ID NO:18或与其至少99％相同的序列；以及(iii)CDRH3，即SEQ ID NO:20或与其至少99％相同的序列；或(b)以下的轻链CDR：CDR L1，即SEQ ID NO:10或与其至少99％相同的序列；CDR L2，即SEQ ID NO:12或与其至少99％相同的序列；CDR L3，即SEQ ID NO:14或与其至少99％相同的序列。6.根据权利要求5所述的组合方案，其中尼卡利单抗或所述免疫球蛋白构建体包括：(a)以下的重链CDR：(i)CDR H1，即SEQ ID NO:16；(ii)CDR H2，即SEQID NO:18；以及(iii)CDR H3，即SEQ ID NO:20；或(b)以下的轻链CDR：CDR L1，即SEQ ID NO:10；CDR L2，即SEQ ID NO:12；CDR L3，即SEQ ID NO:14。7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合方案，其中在递送包括编码所述配体的与指导所述配体的表达的调控序列可操作地连接的序列的载体之后，所述配体在体内表达。8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合方案，其中编码所述基因产物的rAAV具有选自以下的衣壳：AAV1、AAV2、AAV3、AAV5、AAV7、AAV8、AAV9、AAVrh10、AAVrh91、AAVhu37或AAVhu68。9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合方案，其中在递送所述组合方案之前，所述患者对rAAV衣壳或血清学交叉反应性衣壳具有大于1:5的中和效价，如在体外测定中所测定的。10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合方案，其中所述配体在递送所述rAAV之前一至七天递送。11.根据权利要求1至10中任一项所述的组合方案，其中所述配体每天递送。12.根据权利要求1至11中任一项所述的组合方案，其中所述配体在递送所述rAAV的同一天递送。
13.根据权利要求1至9中任一项所述的组合方案，其中所述配体在rAAV递送后递送，持续一天至四周和/或持续四周至6个月。14.根据权利要求1至14中任一项所述的组合方案，其中所述配体口服递送。15.根据权利要求1至14中任一项所述的组合方案，其中所述rAAV全身递送，任选地通过腹膜内、静脉内、肌内、或鼻内或鞘内递送。16.根据权利要求1至15中任一项所述的组合方案，其中在递送所述病毒载体与所述抑制性配体的组合之前，所述患者先前未接受过使用AAV进行的基因疗法治疗或基因递送，使得所述患者的预先存在的中和抗体是野生型病毒载体感染的结果。17.根据权利要求1至16中任一项所述的组合方案，其中所述方案进一步包括共施用以下中的一者或多者：(a)类固醇或类固醇组合；和/或(b)IgG切割酶；以及(c)F...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：宾夕法尼亚州大学信托人，
类型：发明
国别省市：