辐射保护和化疗保护化合物制造技术

本公开涉及3

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】辐射保护和化疗保护化合物
[0001]相关申请交叉引用
[0002]本申请要求于2020年5月8日提交的美国临时申请第63/021,937号的优先权和权益，所述美国临时申请的内容特此以全文引用的方式并入。


[0003]本公开涉及作为辐射保护剂和化疗保护剂的化合物、包括这些化合物的药物组合物以及预防或减轻与暴露于电离辐射或化学疗法相关的综合征、毒性、疾病或病状的方法。

技术介绍

[0004]在人类中，暴露于高剂量辐射可以导致急性辐射综合征(ARS)(通常称为辐射病)的发展。身体的辐射对细胞和组织有细胞毒性作用，因为其会破坏细胞内的基本分子结构，如DNA、RNA、蛋白质等。造血、胃肠和神经血管细胞最容易受到电离辐射的不利影响。这些细胞的耗竭是ARS的许多观察到的症状的原因。
[0005]根据辐射剂量和暴露程度，ARS可以表现为骨髓综合征、胃肠综合征和/或皮肤和心血管(CV)/中枢神经系统(CNS)综合征。综合征有三个不同的阶段：前驱期、潜伏无症状期和显性全身性疾病期，每个阶段都以ARS的不同症状为特征，随着时间的推移而发展(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物，其具有根据式I的结构：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或多晶型物，或所述药学上可接受的盐的溶剂化物、水合物或多晶型物，其中：每个R0独立地为氢、(C1
‑
C3)烷基或
‑
SH；A选自氢、部分A1、部分A2或部分A3：其中R1和R2中的每个独立地选自由以下组成的组：氢、
‑
(CH(R6))
‑
O
‑
C(O)R
10
、
‑
(CH(R6))
m
‑
S
‑
C(O)R
10
和
‑
CH2‑
(C(R
11
)2)
‑
C(O)
‑
CH2‑
S
‑
C(O)R
10
；其中m是选自由以下组成的组的整数：0、1、2、3和4；或R1和R2，其中一个为CH2或其中另一个为CH2CH2，与其所连接的
‑
O
‑
P
‑
O
‑
键一起形成6元杂环烷基环，所述环独立地被1个至2个R
a
和0个至3个R
b
取代；其中R
a
独立地为氢、(C1
‑
C6)烷基、(C6
‑
C10)芳基
‑
或5元至10元杂芳基
‑
，其中所述烷基、芳基和杂芳基被0个至3个R
c
取代，前提是至少一个R
a
基团是(C6
‑
C10)芳基
‑
或5元至10元杂芳基
‑
；其中当存在时，每个R
b
为
–
(C1
‑
C3)烷基；其中当存在时，每个R
c
独立地选自由以下组成的组：卤素、(C1
‑
C3)烷基、
‑
CN、
‑
O
‑
(C1
‑
C3)烷基、
‑
S
‑
(C1
‑
C3)烷基、
‑
C(O)O
‑
(C1
‑
C3)烷基、
‑
N(R')2、
‑
CF3和
‑
OCF3；其中每个R6独立地为氢或(C1
‑
C3)烷基；其中每个R
10
选自由以下组成的组：
‑
(C1
‑
C6)烷基、
‑
O
‑
(C1
‑
C6)烷基、
‑
O
‑
(C6
‑
C10)芳基、
‑
(C6
‑
C10)芳基、(5元至10元)杂芳基、(4元至10元)杂环烷基、(C3
‑
C10)环烷基、
‑
O
‑
(5元至10元)杂芳基、
‑
O
‑
(4元至10元)杂环烷基、
‑
O
‑
(C3
‑
C10)环烷基、
‑
O
‑
(4元至20元)杂烷基、
‑
(4元至20元)杂烷基、
‑
[(CH2)
y
O]
z
‑
R、
‑
CH2‑
O
‑
[(CH2)
y
O]
z
‑
R和
‑
O
‑
[(CH2)
y
O]
z
‑
R，其中所述杂烷基、杂环烷基和杂芳基中的每个独立地具有1个至6个氧原子，其中y是介于1与4之间的整数，其中z是介于1与10之间的整数，其中R为氢或(C1
‑
C6)烷基，并且其中每个R
10
独立地被0个至3个R
c
取代；每个R
11
独立地选自由以下组成的组：氢、
‑
(C1
‑
C6)烷基、
‑
CH2‑
O
‑
C(O)R”、
‑
C(O)
‑
OR”、
‑
(4元至20元)杂烷基、
‑
O
‑
(4元至20元)杂烷基、
‑
[(CH2)
y
O]
z
‑
R、
‑
CH2‑
O
‑
[(CH2)
y
O]
z
‑
R和
‑
O
‑
[(CH2)
y
O]
z
‑
R，其中每个所述杂烷基独立地具有1个至6个氧原子，其中y是介于1与4之间的整数，其中z是介于1与10之间的整数，并且其中R为氢或(C1
‑
C6)烷基；
其中W和Y独立地选自N或CH；其中R3为氢、卤素、(C1
‑
C6)烷基、(C3
‑
C7)环烷基、(5元至8元)杂环烷基、
‑
O
‑
(C1
‑
C6)烷基、
‑
O
‑
(C3
‑
C7)环烷基、
‑
O
‑
(5元至8元)杂环烷基、(C2
‑
C6)烯基、
‑
CH2OH、苯基、(5元至6元)杂芳基或(5元至6元)杂环烷基，其中R3被0个至3个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氧基、氰基、
‑
(C1
‑
C6)烷基、
‑
O
‑
(C1
‑
C6)烷基和
‑
C(O)O(C1
‑
C3)烷基；其中R4为氢、
‑
CN、(C1
‑
C6)烷基、
‑
O
‑
(C1
‑
C6)烷基、
‑
(C2
‑
C6)烯基或
‑
CH2OH；或R4和R3与其所连接的碳原子一起形成(C5
‑
C6)环烷基、(C6
‑
C10)芳基、(5元至10元)杂环烷基或(5元至10元)杂芳基；其中R5为氢、卤素、(C1
‑
C6)烷基或
‑
O
‑
(C1
‑
C6)烷基；或R5和R4与其所连接的碳原子一起形成(C5
‑
C6)环烷基、苯基、(5元或6元)杂环烷基或(5元或6元)杂芳基；其中R
14
为
–
(C1
‑
C6)烷基；其中R
15
为氢、
–
(C1
‑
C6)烷基、
–
CH2‑
苯基或
–
CH2‑
(5元至10元)杂芳基，其中所述
–
(C1
‑
C6)烷基、
–
CH2‑
苯基或
–
CH2‑
(5元至10元)杂芳基被0个至3个选自由以下组成的组的取代基取代：
–
OH、
–
SH、
–
SCH3、
–
C(O)NH2、
–
C(O)OH、
–
NH2和
–
NH
‑
C(＝NH)NH2；R
16
为氢或
–
(C1
‑
C6)烷基；其中R7选自由以下组成的组：
‑
(C1
‑
C3)烷基
‑
、(C3
‑
C6)环烷基和
‑
(4元至6元)杂环烷基，其中R7被0个至3个R”取代；其中R8和R9独立地选自由以下组成的组：氢、
‑
(C1
‑
C3)烷基、
‑
(C3
‑
C6)环烷基和
‑
(4元至6元)杂环烷基，其中R8和R9独立被0个至3个R”取代；其中R”为氢、卤素、
‑
(C1
‑
C6)烷基、
‑
O
‑
(C2
‑
C6)烷或
‑
(4元至20元)杂烷基，其中所述杂烷基具有1个至6个氧原子；其中B为含有两个N原子的(6元至8元)杂环烷基、部分B1或部分B2，其中B被(C1
‑
C4)烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基取代，以形成双环，和/或被0个至3个(C1
‑
C4)烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、杂芳基、(C1
‑
C6)芳基、(C5至C6)杂芳基、(C1
‑
C4)酰基、(C1
‑
C4)烯基和(C1
‑
C4)炔基取代，其中所述(C1
‑
C4)烷基、(C1
‑
C4)烯基和(C1
‑
C4)炔基任选地被1个
至3个卤素或(C1
‑
C4)烷氧基取代；其中部分B1具有以下结构：其中R
12
和R
13
的每次出现独立地选自由以下组成的组：氢、
‑
(C1
‑
C10)烷基、
‑
(C3
‑
C10)环烷基、
‑
(4元至10元)杂芳基和
‑
(4元至10元)杂环烷基，其中R
12
和R
13
中的每个独立地被0个至3个R'取代；或其中两个R
13
基团与其所连接的氮原子结合形成(7元至8元)杂环烷基，其中所述(7元至8元)杂环烷基被(C1
‑
C4)烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基取代，以形成双环，和/或被0个至3个(C1
‑
C4)烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、杂芳基、(C1
‑
C6)芳基、(C5至C6)杂芳基、(C1
‑
C4)酰基、(C1
‑
C4)烯基和(C1
‑
C4)炔基取代，其中所述(C1
‑
C4)烷基、(C1
‑
C4)烯基和(C1
‑
C4)炔基任选地被1个至3个卤素或(C1
‑
C4)烷氧基取代；其中R'选自氢、卤素、(C1
‑
C4)烷基或
‑
O
‑
(C1
‑
C4)烷基；并且其中部分B2具有以下结构：其中n是选自由以下组成的组的整数：1、2、3和4；并且前提是所述化合物不是前提是所述化合物不是2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或多晶型物，或所述药学上可接受的盐的溶剂化物、水合物或多晶型物，其中B为选自由以下组成的组的杂环：其中B任选地被(C1
‑
C4)烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基取代，以形成双环，和/或被0个至3个(C1
‑
C4)烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、杂芳基、(C1
‑
C6)芳基、(C5至C6)杂芳基、
(C1
‑
C4)酰基、(C1
‑
C4)烯基和(C1
‑
C4)炔基取代，其中所述(C1
‑
C4)烷基、(C1
‑
C4)烯基和(C1
‑
C4)炔基任选地被1个至3个卤素或(C1
‑
C4)烷氧基取代。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或多晶型物，或所述药学上可接受的盐的溶剂化物、水合物或多晶型物，其中所述化合物具有根据式II的结构：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或多晶型物，或所述药学上可接受的盐的溶剂化物、水合物或多晶型物。4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或多晶型物，或所述药学上可接受的盐的溶剂化物、水合物或多晶型物，其中：每个R0为氢；其中R1和R2中的每个独立地为氢或
‑
(CH(R6))
‑
O
‑
C(O)R
10
；其中每个R6独立地为氢或(C1
‑
C3)烷基；并且其中每个R
10
独立地选自由以下组成的组：
‑
(C1
‑
C6)烷基、
‑
O
‑
(C1
‑
C6)烷基、
‑
(C6
‑
C10)芳基、
‑
(4元至20元)杂烷基、
‑
O
‑
(4元至20元)杂烷基、
‑
[(CH2)
y
O]
z
‑
R、
‑
CH2‑
O
‑
[(CH2)
y
O]
z
‑
R和
‑
O
‑
[(CH2)
y
O]
z
‑
R，其中每个所述杂烷基独立地具有1个至6个氧原子，其中y是介于1与4之间的整数，其中z是介于1与10之间的整数，其中R为氢或(C1
‑
C6)烷基，并且其中每个R
10
独立地被0个至3个R
c
基团取代；其中R
c
选自由以下组成的组：卤素、(C1
‑
C3)烷基、
‑
CN、
‑
O
‑
(C1
‑
C3)烷基、
‑
S
‑
(C1
‑
C3)烷基和
‑
O
‑
C(O)(C1
‑
C3)烷基；其中每个R
12
为氢；并且其中每个R
13
为(C1
‑
C3)烷基。5.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或多晶型物，或所述药学上可接受的盐的溶剂化物、水合物或多晶型物，其中：每个R0为氢；其中R1和R2中的每个独立地为氢、
‑
(CH(R6))
m
‑
S
‑
C(O)R
10
或
‑
CH2‑
(C(R
11
)2)
‑
C(O)
‑
CH2‑
S
‑
C(O)R
10
；其中每个R
12
为氢；其中每个R
13
为(C1
‑
C3)烷基；其中每个R6为氢；其中R
10
选自由以下组成的组：(C1
‑
C6)烷基和(C6
‑
C10)芳基，其中每个R
10
被0个至3个R
c
取代；每个R
11
独立地选自由以下组成的组：氢、
‑
(C1
‑
C6)烷基、
‑
CH2‑
O
‑
C(O)R”和
‑
C(O)
‑
OR”；每个R
c
为(C1
‑
C3)烷基或
‑
C(O)O
‑
(C1
‑
C3)烷基；R”为氢、(C1
‑
C6)烷或
‑
(4元至20元)杂烷基，其中所述杂烷基具有1个至6个氧原子；并且m是选自由以下组成的组的整数：0、1、2、3和4。6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有根据式III的结构：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或多晶型物，或所述药学上可接受的盐的溶剂化物、水合物或多晶型物，其中：R
a1
和R
a2
独立地选自氢、(C1
‑
C6)烷基、(C6
‑
C10)芳基或5元至10元杂芳基，其中所述烷基、芳基和杂芳基被0个至3个R
c
取代，前提是R
a1
和R
a2
中的至少一个为(C6
‑
C10)芳基或5元至10元杂芳基；其中每个R
c
独立地选自由以下组成的组：卤素、(C1
‑
C3)烷基、
‑
CN、
‑
O
‑
(C1
‑
C3)烷基、
‑
S
‑
(C1
‑
C3)烷基、
‑
C(O)O
‑
(C1
‑
C3)烷基、
‑
N(R')2、
‑
CF3和
‑
OCF3；其中R
d
为氢或(C1
‑
C3)烷基；并且其中R
e1
和R
e2
独立地为氢或(C1
‑
C3)烷基，前提是当R
a1
为(C6
‑
C10)芳基或5元至10元杂芳基时，R
e1
为氢，并且当R
a2
为(C6
‑
C10)芳基或5元至10元杂芳基时，R
e2
为氢。7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或多晶型物，或所述药学上可接受的盐的溶剂化物、水合物或多晶型物，其中：每个R0独立地为氢；其中每个R
12
和R
13
独立地选自由以下组成的组：氢、
‑
(C1
‑
C3)烷基、
‑
(C3
‑
C10)环烷基、
‑
(4元至10元)杂芳基和
‑
(4元至10元)杂环烷基，其中R
12
和R
13
中的每个独立地被0个至3个R'取代；其中R
a1
和R
a2
独立地为氢、(C1
‑
C6)烷基、(C6
‑
C10)芳基或5元至10元杂芳基，其中所述烷基、芳基和杂芳基被0个至3个R
c
取代，前提是R
a1
和R
a2
中的至少一个为(C6
‑
C10)芳基或5元至10元杂芳基；其中R
c
选自由以下组成的组：氢、卤素、(C1
‑
C3)烷基、
‑
CN、
‑
O
‑
(C1
‑
C3)烷基、
‑
S
‑
(C1
‑
C3)烷基、
‑
C(O)O
‑
(C1
‑
C3)烷基、
‑
N(R')2、
‑
CF3和
‑
OCF3；
其中R
d
为氢或(C1
‑
C3)烷基；其中R
e1
和R
e2
独立地为氢或(C1
‑
C3)烷基，前提是当R
a1
为(C6
‑
C10)芳基或5元至10元杂芳基时，R
e1
为氢，并且当R
a2
为(C6
‑
C10)芳基或5元至10元杂芳基时，R
e2
为氢；并且其中R'为氢或
‑
(C1
‑
C4)烷基。8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或多晶型物，或所述药学上可接受的盐的溶剂化物、水合物或多晶型物，其中：每个R0为氢；其中每个R
12
为氢；其中每个R
13
为(C1
‑
C3)烷基；其中R
a1
和R
a2
中的一个为(C6
‑
C10)芳基或5元至10元杂芳基，并且另一个为氢，其中所述芳基或杂芳基被1个至3个R
c
取代；其中每个R
c
为卤素或(C1
‑
C3)烷基；并且其中R
d
、R
e1
和R
e2
中的每个为氢。9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有根据式IV的结构：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或多晶型物，或所述药学上可接受的盐的溶剂化物、水合物或多晶型物，其中：R3被0个至3个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氧基、
‑
(C1
‑
C5)烷基、
‑
O
‑
(C2
‑
C4)烷基和
‑
C(O)O(C1
‑
C3)烷基。10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或多晶型物，或所述药学上可接受的盐的溶剂化物、水合物或多晶型物，其中：每个R0独立地为氢或(C1
‑
C3)烷基；其中每个R
12
和R
13
独立地选自由以下组成的组：氢、
‑
(C1
‑
C4)烷基、
‑
(C3
‑
C10)环烷基、
‑
(4元至10元)杂芳基和
‑
(4元至6元)杂环烷基，其中每个R
12
和R
13
独立地被0个至3个R'取代；其中R3为氢、卤素、(C1
‑
C6)烷基、(C3
‑
C7)环烷基、(5元至8元)杂环烷基、
‑
O
‑
(C1
‑
C6)烷基、
‑
O
‑
(C3
‑
C7)环烷基、
...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：通尼克斯医药控股公司，
类型：发明
国别省市：