一种基于前药的刺激响应型纳米凝胶及制备方法技术

本发明专利技术属于刺激响应性药物制剂技术领域，具体涉及一种基于前药的刺激响应型纳米凝胶及制备方法。制备方法为：先将含有活泼氢的药与苯硼酸类化合物反应得到带有苯硼酸基团的中间体，然后中间体酯化得到带有烯烃双键的苯硼酸酯化前药；通过酰胺化反应得到带有烯烃双键的色氨酸类似物偶联化合物；将苯硼酸酯化前药、色氨酸类似物偶联化合物与其他反应物交联得到水凝胶，经后处理得到纳米凝胶。纳米凝胶可借助色氨酸类似物靶向至L型氨基酸转运体1并跨越血脑屏障，富集到癫痫病灶；在癫痫病灶高浓度活性氧和异常生物电刺激下选择性释放抗癫痫药物，发挥抗异常放电作用；同时苯硼酸酯化前药清除活性氧，能够发挥减轻氧化应激、缓解炎症反应的作用。缓解炎症反应的作用。缓解炎症反应的作用。

【技术实现步骤摘要】
一种基于前药的刺激响应型纳米凝胶及制备方法


[0001]本专利技术属于刺激响应性药物制剂
，具体涉及一种基于前药的刺激响应型纳米凝胶及制备方法。

技术介绍

[0002]癫痫是一种以神经元群体大规模异常同步放电为主要特征的脑部疾病。目前临床上主要采用第一、二代抗癫痫药进行治疗，但它们仍然存在一些缺陷。首先，由于血脑屏障的阻碍，在全身给药时，不得不提高给药剂量，可能引起神志不清、共济失调等外周副作用。其次，约有30%的患者在长期用药后，会产生耐药情况；部分患者甚至在停药之后会复发。此外，最严重的问题在于，目前所有的抗癫痫药都只能控制发作期症状，无法阻断癫痫潜伏期。该问题原因比较复杂，归根到底是因为抗癫痫药在抗异常放电时，没有同步改善病灶的炎症微环境，进而无法阻止微环境恶化。
[0003]为了解决这些问题，应当全面考察癫痫的病灶微环境。其微环境主要特征为：神经元的异常电环路和神经胶质细胞的炎症微环境之间相互作用，形成串扰，导致氧化应激、慢性炎症、胶质增生、兴奋毒性等问题，引起癫痫反复发作。因此，有必要开发能够协同抑制异常电环路和调节炎症本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种基于前药的刺激响应型纳米凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）S1.将4
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卤代甲基苯硼酸与含有活泼氢的药物H
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R1溶于有机溶剂中，并加入缚酸剂，在惰性气体保护下，在25 ~ 100℃搅拌反应至沉淀不再增加，过滤并收集滤液，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，收集产物，真空干燥，得到苯硼酸修饰药物的中间体；S2.将所述中间体和含有邻二醇及烯烃双键的化合物溶于有机溶剂中，并加入脱水剂，在惰性气体保护下，室温搅拌反应6 h ~ 24 h，过滤并收集滤液，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，收集产物，真空干燥，得到苯硼酸酯化前药；反应过程如式Ⅰ所示：式Ⅰ其中，H
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R1为含有活泼氢的药物；R2为含有0~5个碳原子的短链烷基或烷氧基；R3为甲基或氢原子；（2）将色氨酸类似物HOOC
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(Trp)溶于有机溶剂中，在冰水浴下加入酰胺化试剂搅拌20 min ~ 40 min，再在冰水浴下加入含有烯烃双键及氨基的化合物和碱化剂，恢复室温并搅拌反应12 h ~ 24 h，收集产物并纯化，得到色氨酸类似物偶联化合物；反应过程如式Ⅱ所示：式Ⅱ其中，R4为甲基或氢原子；R5包含聚乙二醇的主链；（3）将步骤（1）所述苯硼酸酯化前药、步骤（2）所述色氨酸类似物偶联化合物、含磺酸钠基团化合物和其他单体及交联剂混合于溶剂中，加入引发剂，引发自由基聚合，隔绝氧气于室温下反应12 h ~ 24 h，得到水凝胶产物；收集产物，透析纯化，经高压均质法得到纳米凝胶；
反应过程如式Ⅲ所示：式Ⅲ其中，R6为甲基或氢原子；R7为含有1~5个碳原子的短链烷基或苯环；其他单体包括甲基丙烯酸羟乙酯。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）S1中缚酸剂为无水碳酸钾，脱水剂为无水硫酸钠；优选的，所述步骤（1）S1中有机溶剂选自无水四氢呋喃。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）S1中4
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卤代甲基苯硼酸、含有活泼氢的药物H
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R1、缚酸剂的摩尔比为1 : 1.2~1.5 : 1.5~2；优选的，所述步骤（1）S1中硅胶柱层析纯化采用的流动相为体积比为0.05 : 0.95的甲醇和乙酸乙酯混合液。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）S2中苯硼酸修饰药物的中间体、含有邻二醇及烯烃双键的...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋晨，周政，孙涛，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：