包括抗-CD19抗体和阻断SIRPα-CD47先天免疫检查点的多肽的抗肿瘤组合疗法制造技术

本公开针对组合疗法，该疗法包括对CD19具有特异性的抗体或抗体片段以及阻断SIRPα

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包括抗
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CD19抗体和阻断SIRP
α
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CD47先天免疫检查点的多肽的抗肿瘤组合疗法


[0001]本公开针对组合疗法，该疗法包括抗
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CD19抗体或其抗体片段以及阻断SIRPα
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CD47先天免疫检查点的多肽，该疗法用于治疗白血病或淋巴瘤。

技术介绍

[0002]CD19是免疫球蛋白超家族的95
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kDa跨膜糖蛋白，含有两个细胞外免疫球蛋白样结构域和一个广泛的(extensive)胞质尾区。该蛋白质是pan
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B淋巴细胞表面受体，并无处不在地表达自前
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B细胞发育的最早阶段，向前直至在末端分化为等离子体细胞的过程中被下调为止。它是B
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淋巴细胞谱系特异性的，除了一些小结树突状细胞外，在造血干细胞和其他免疫细胞上不表达。CD19充当B细胞受体(BCR)信号传导的正向调节剂，并且对于B细胞激活和增殖以及体液免疫应答的发展很重要。它与CD21和CD81结合以共刺激分子起作用，并且对于B细胞对T
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细胞
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依赖性抗原的应答至关重要。CD19的胞质尾区与酪氨酸激酶家族在物理上相关，该酪氨酸激酶经由蛋白质酪氨酸激酶的src
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家族触发下游信号传导通路。CD19是淋巴来源的癌症的有吸引力的靶标，因为它在几乎所有慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)以及许多其他不同类型的白血病包括急性淋巴细胞性白血病(ALL)和多毛细胞白血病(HCL)中高表达。
[0003]Tafasitamab(此前名称：MOR208和5574)是一种人源化的单克隆抗体，靶向抗原CD19，一种参与B
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细胞受体信号传导的跨膜蛋白。Tafasitamab已在IgG Fc
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区进行了工程化，以增强抗体
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依赖性细胞
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介导的细胞毒性(ADCC)，从而与常规抗体(即非增强抗体)相比，改善了肿瘤细胞杀伤的关键机制，并提供增强功效的潜力。已经或目前正在多个临床试验中对Tafasitamab进行研究，例如在CLL、ALL和NHL中。在其中一些试验中，Tafasitamab与艾德拉尼(Idelalisib)，来那度胺(Lenalidomide)或维奈克拉(Venetoclax)组合使用。
[0004]尽管最近几种抗癌剂的发现和发展，但由于许多类型的癌症包括表达CD19的肿瘤的预后不良，仍然需要改进的方法或治疗方法来治疗此类类型的癌症。
[0005]因此，本专利技术人已经确认，将对CD19具有特异性的抗体或抗体片段连同阻断SIRPα
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CD47先天免疫检查点的多肽组合施用，对B细胞来源的恶性淋巴瘤的治疗具有较好的效果，并且已完成本专利技术。

技术实现思路

[0006]本公开提供一种新的组合，用于治疗癌症，该组合包括对CD19具有特异性的抗体或抗体片段以及阻断SIRPα
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CD47先天免疫检查点的多肽。
[0007]巨噬细胞是存在于所有组织中的先天免疫细胞。在癌症中，巨噬细胞可以根据细胞信号促进或抑制肿瘤生长。巨噬细胞亚类的表征已显示至少2个亚类。一个亚类，M2巨噬细胞，产生精氨酸酶并促进肿瘤生长，而另一个亚类，M1巨噬细胞，产生氧化亚氮合成酶并
介导肿瘤杀伤。巨噬细胞可以经由抗体依赖性机制(例如抗体
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依赖性细胞吞噬作用(ADCP))或抗体独立性机制进行杀伤。
[0008]与健康的细胞不同，不需要的、老化或垂死的细胞展示称为“吃我”信号即“改变自我”的标志物或配体，而其又可以被吞噬细胞例如中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞上的受体识别。健康的细胞可展示积极抑制吞噬作用的“不要吃我”信号；这些信号或者在垂死的细胞中被下调，以改变的构象存在，或者被“吃我”或促吞噬信号的上调所取代。健康细胞上的细胞表面蛋白CD47及其吞噬受体信号调节蛋白a(Signal Regulatory Protein a)(SIRPα)的衔接，构成一个关键的“不要吃我”信号，可以关闭由多种方式(包括凋亡细胞清除和FcR介导的吞噬作用)介导的吞食。阻断吞噬细胞上SIRP的CD47介导的衔接，或在基因敲除小鼠中的CD47表达丧失，可以导致活细胞和非老化红细胞的去除。对于那些还存在吞噬前信号的细胞，阻断SIRPoc还允许通常不被吞噬的靶标的吞食。
[0009]CD47是一种广泛表达的跨膜糖蛋白，具有单个Ig
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样结构域和五个膜跨度区，可作为SIRPoc的细胞配体起作用，通过SIRPoc的NH2
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末端V
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样结构域进行介导的结合。SIRPoc主要在髓样细胞包括巨噬细胞、粒细胞、髓样树突状细胞(DC)、肥大细胞及其前体(包括造血干细胞)上表达。SIRPoc上介导CD47结合的结构决定因素通过Lee等人(2007)J.Immunol.179:7741
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7750；Hatherley等人(2007)J.B.C.282:14567
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75讨论；并且SIRPoc cis二聚化在CD47结合中的作用通过Lee等人(2010)J.B.C.285:37953
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63讨论。与CD47在抑制正常细胞的吞噬作用的作用相符，有证据表明，CD47在造血干细胞(HSC)和祖细胞上仅在这些细胞迁移阶段之前和期间短暂上调，并且CD47在这些细胞上的水平决定了它们在体内被吞食的可能性。
[0010]迄今为止，测试的所有癌症中CD47均过表达。实际上，已经表明，CD47在肿瘤上相比于正常细胞上过表达约3.3倍(Majeti等人(2009)Cell 138:286
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289；Willingham等人(2012)PNAS 109:6662
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6667)。
[0011]程序性细胞死亡(PCD)和吞噬细胞去除是生物体应答以便去除受损、癌前或感染细胞的方式之一。因此，在这种生物体应答下存活的细胞(例如，癌细胞、慢性感染细胞等)已经设计了逃避PCD和吞噬细胞去除的方法。CD47，“不要吃我”信号，在各种患病细胞、癌细胞和感染细胞上组成性上调，使这些细胞逃避吞噬作用。阻断一个细胞(例如，癌细胞，感染细胞等)上的CD47和另一个细胞(例如，吞噬细胞)上的SIRPoc的相互作用的抗
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CD47药剂，抵消CD47表达的增加，并促进对癌细胞和/或感染细胞的吞噬作用。因此，抗
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CD47药剂可用于治疗和/或预防各种疾病/病症。
[0012]在本公开中，专利技术人将靶向CD19的抗体Tafasitamab(Fc增强)和靶向CD47的抗体组合，并评估抗肿瘤活性。在体外和体内，当将Tafasitamab与靶向CD47的抗体组合时，观察到抗肿瘤作用的显著增加。
[0013]总之，证明了施用Tafasi本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物组合，其包括抗
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CD19抗体或其抗体片段以及阻断SIRPα
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CD47先天免疫检查点的多肽，所述药物组合用于治疗癌症。2.根据权利要求1所述的药物组合，其用于治疗癌症，其中所述癌症是血液癌症。3.根据权利要求2所述的药物组合，其用于治疗血液癌症，其中所述血液癌症是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)或急性成淋巴细胞白血病(ALL)。4.根据权利要求3所述的药物组合，其用于治疗NHL，其中所述NHL选自滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、黏膜相关淋巴样组织、边缘区淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤和套细胞淋巴瘤。5.根据前述权利要求中任一项所述的用于根据前述权利要求中任一项所述用途的药物组合，其中所述抗
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CD19抗体或其抗体片段以及阻断SIRPα
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CD47先天免疫检查点的多肽以单独的方式施用。6.根据权利要求1至4中任一项所述的用于根据前述权利要求中任一项所述用途的药物组合，其中所述抗
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CD19抗体或其抗体片段以及阻断SIRPα
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CD47先天免疫检查点的多肽以同时的方式施用。7.根据前述权利要求中任一项所述的用于根据前述权利要求中任一项所述用途的药物组合，其中所述抗
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CD19抗体或其抗体片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含：包含序列SYVMH(SEQ ID NO:1)的HCDR1区、包含序列NPYNDG(SEQ ID NO:2)的HCDR2区和包含序列GTYYYGTRVFDY(SEQ ID NO:3)的HCDR3区，所述轻链可变区包含：包含序列RSSKSLQNVNGNTYLY(SEQ ID NO:4)的LCDR1区、包含序列RMSNLNS(SEQ ID NO:5)的LCDR2区和包含序列MQHLEYPIT(SEQ ID NO:6)的LCDR3区。8.根据权利要求7所述的用于根据前述权利要求中任一项所述用途的药物组合，其中所述抗
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CD19抗体或其抗体片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区为所述轻链可变区为9.根据权利要求8所述的用于根据前述权利要求中任一项所述用途的药物组合，其中所述抗
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CD19抗体包含重链，所述重链为
10.根据权利要求9所述的用于根据前述权利要求中任一项所述用途的药物组合，其中所述抗
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CD19抗体或其抗原片段包含轻链，所述轻链为11.根据前述权利要求中任一项所述的用于根据前述权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，
类型：发明
国别省市：