粘膜粘附性聚合物药物递送组合物和方法技术

本发明专利技术提供了用于在个体内受控的局部沉积一种或多种药物的组合物。更具体地，本文描述了包含a)具有第一低分子量PEG(Mw为200

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】粘膜粘附性聚合物药物递送组合物和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年2月7日提交的专利技术名称为“粘膜粘附性聚合物药物递送组合物和方法”的美国临时专利申请序列号62/971882的权益。


[0003]本专利技术涉及适于药物递送的可生物降解的聚合物低粘度糊剂。更具体地，本专利技术涉及包含聚乙二醇(PEG)组合物、水不溶性聚合物和粘膜粘附性聚合物的可注射的粘膜粘附性聚合物低粘度糊剂。此外，所述组合物可还包含一种或多种以受控方式释放的药物。
[0004]专利技术背景
[0005]通过注射至肾盂内的局部药物治疗
[0006]肾病和肾功能异常通常难以治疗。大多数肾脏药物治疗需要全身施用高药物浓度，这可能与副作用如异常的肾小球滤过、肾小管分泌或蛋白尿有关。此外，高全身性药物浓度可能不会转化为靶细胞中的高浓度，并且药物向肾脏的分布可能不足以满足治疗目标。因此，在治疗肾病中通常需要肾靶向的药物递送。未治疗或治疗不当的肾病通常需要透析，长期用药或甚至肾移植以延长寿命。
[0007]膀胱内施用抗癌药物降低了膀胱癌的复发和进展。然而，递送药物以治疗肾盂和输尿管的恶性病是具有挑战性的。尿液通过上尿路和下尿路的恒定流动洗去了局部施用的药物，并且对于肾盂或输尿管的尿路上皮癌的唯一根治疗法是手术。
[0008]上尿路上皮癌
[0009]尿路上皮癌(UC)可发生在下尿路区(膀胱或尿道)或上尿路(UUT：肾盂腔(pyelocaliceal cavities)和输尿管)(Lughezzani et al.2012)。90％以上的UC位于膀胱中，10％以下发生在上尿路中。膀胱癌患者通常被诊断为早期疾病，并且癌症局限于浅表尿路上皮。这部分是由于诊断设备通过尿道容易接近。然而，许多UTC患者没有被早期诊断并且可能已经发展成侵袭性疾病。UTC的分期也可能是困难的，因为组织是脆弱的，只有有限的肌肉组织，因此活组织检查并不总是准确地描述疾病水平。
[0010]一旦确诊，具有膀胱袖口状切除的根治性肾输尿管切除术(RNU)被认为是UTC的标准治疗(Audenet et al.2013；Roupret et al.2013)。这个过程包括肾、输尿管和膀胱袖套(bladder cuff)的完全去除。肿瘤细胞溢出可能是此类程序的问题。此外，许多患者不适合这种治疗。一些患有低风险疾病的患者可以被提供更保守的治疗，例如内窥镜消融术或节段切除(Lughezzani et al.2012)。显然，随着后来的诊断，这些UTC患者的预后很差。对于这些患者，化疗选择是有限的，尤其是因为基于顺铂的方案与肾毒性有关，当除去一个肾脏时，肾毒性可能会加剧。用于治疗膀胱癌的其它药物如丝裂霉素C和吉西他滨可具有更好的毒性特征。当用于治疗膀胱癌时，这些药物可以以高浓度膀胱内递送(直接递送到膀胱中)，使得2小时的滞留时间允许在肿瘤切除后药物合理地摄取到组织中。最近，正在研究药物多西他赛作为局部治疗膀胱癌和通过全身递送治疗UTC的化疗选择。吉西他滨和多西他赛的组合也正在研究中作为对单独使用任何一种药物的改进(Gitlitz et al.2003)。
[0011]因为UUT组织不能用药物溶液局部治疗(肾盂是可接近的，但是药物溶液会快速冲洗入膀胱中)，所以一家名为UroGen Pharma,Inc.
TM
的公司已经开发了称为JELMYTO
TM
(Mitogel
TM
)的丝裂霉素的凝胶制剂。该凝胶在体内经历热可逆的凝胶转变，因此可以作为液体注射以在肾脏的肾盂中形成半固体凝胶。基于普朗尼克的凝胶溶解缓慢，但允许药物在靶部位的组织中保留一些。
[0012]可注射的聚合物糊剂
[0013]药物通常口服递送或通过注射递送以允许全身摄取并循环至身体的大多数部分。对于许多药物，这种施用途径是理想地适合的，例如，用于糖尿病的胰岛素或用于心脏病的他汀类。然而，许多疾病是局部的，优选的方法是将药物直接递送至作用部位。例如，用于慢性局部疼痛的止痛剂，用于局部肿瘤的抗癌药物和用于缓解关节炎和关节痛症状的抗关节炎药物。因此，已经进行了许多尝试来设计局部可注射系统以将药物递送到特定身体部位。该靶向方法还可以最小化通常与常规的递送药物方法相关的全身毒性。静脉内递送抗癌药物通常引起严重的副作用，并且全身毒性通常限制药物剂量。局部的聚合物药物递送系统可减轻全身副作用并允许递送高的局部剂量。
[0014]聚(DL
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丙交酯
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共
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乙交酯)(PLGA)是聚合物药物递送系统的常见组分。它是FDA批准的乳酸(D,L
‑
LA)和乙醇酸(GA)的生物聚合物，并且已经用作药物递送载体和用于组织工程的支架(Bouissou et al.2006；Jain 2000)。PLGA的降解取决于许多因素，包括但不限于LA与GA的比率、结晶度、聚合物的重均分子量、基质的形状以及所掺入的药物的类型和量(Siegel et al.2006；Makadia and Siegel 2011)。LA与GA的比率影响降解，并且具有更高量的更亲水性GA的聚合物通常更快降解。PLGA的降解产物是水解产物LA和GA。两者都可以进入柠檬酸循环，并且可以作为水和二氧化碳排泄，或者在GA的情况下，主要由肾脏原样排泄(Makadia and Siegel 2011)。已经报道了一些基于PLGA的植入物的轻微毒性，如短暂的炎症(Athanasiou,Niederauer,and Agrawal 1996)，但是它们可能反映了增加的暴露时间和降低的降解产物清除率。
[0015]可注射的载药聚合物糊剂对于局部药物递送是有吸引力的，因为超声或MRI引导的系统允许在将针或导管系统引导到目标区域时精确定位。其他人已经描述了由有机溶剂如丙酮或聚乙烯吡咯烷酮和药物组成的可注射液体(例如Atrigel
TM
)(Dunn 2002)，当注射到体内时，该液体随着溶剂溶解掉而固化。这样的系统是有缺陷的，因为将有机溶剂引入潜在敏感的组织区域可能引起不希望的局部毒性。已经描述了从支架的载药聚合物涂层、可注射微球(Jackson et al.2007)、血管周围膜(Jackson et al.2004)到可注射聚合物糊剂(Jackson et al.2000)的局部药物递送系统。在这些实施例中，使用抗增殖药物紫杉醇抑制与再狭窄、癌症和关节炎相关的增殖事件。用于各种应用的各种聚合物制剂是本领域已知的(Yu and Ferguson,2016；Konorty and Hakim,2014；Pauletti,2004；和Lughezzani et al.2012)。
[0016]文献中描述的早期的聚合物糊剂体系是基于聚己内酯和甲氧基聚乙二醇的共混物，其在高于体温下是可注射的(熔融的)，但在37℃下凝固为植入物以释放药物(Winternitz et al.1996)。植入物是硬脆的，并且高温递本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.组合物，所述组合物包含：(a)约85重量％至约96重量％的聚乙二醇(PEG)组合物，其包含：(i)第一低分子量聚乙二醇(PEG)，其中所述第一低分子量PEG具有约200Da至约500Da的平均分子量，和(ii)第二低分子量聚乙二醇(PEG)，其中所述第二低分子量PEG具有约500Da至约2,000Da的平均分子量；(b)约2重量％至约10重量％的水不溶性聚合物；以及(c)约2重量％至约5重量％的粘膜粘附性聚合物。2.如权利要求1所述的组合物，其中所述水不溶性聚合物选自以下中的一种或多种：聚合物可以选自以下中的一种或多种：聚乳酸乙醇酸共聚物(PLGA)、聚(ε
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己内酯)(PCL)；和聚乳酸(PLA)。3.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述水不溶性聚合物是PLGA。4.如权利要求3所述的组合物，其中乳酸单体与乙醇酸单体的摩尔比为90:10至50:50。5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的组合物，其中所述粘膜粘附性聚合物选自以下中的一种或多种：透明质酸；聚(丙烯酸)和聚(甲基丙烯酸)衍生物；氰基丙烯酸酯；聚(丙烯酸)；卡波姆；羧甲基纤维素钠；羟丙基纤维素；聚卡波非；壳聚糖；藻酸盐；结冷胶；黄原胶；硫醇化的聚(丙烯酸)；泊洛沙姆；乙酸邻苯二甲酸纤维素；乙基纤维素；甲基纤维素；羟乙基纤维素；聚(酰胺胺)树状聚合物；聚(二甲基硅氧烷)；和聚(乙烯基吡咯烷酮)。6.如权利要求1
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5中任一项所述的组合物，其中粘膜粘附性聚合物是透明质酸。7.如权利要求1
‑
6中任一项所述的组合物，其中所述第一低分子量PEG选自以下中的一种：PEG 200；PEG 300；PEG 400；和PEG 500。8.如权利要求1
‑
7中任一项所述的组合物，其中所述第二低分子量PEG选自以下中的一种：PEG 500；PEG 600；PEG 700；PEG 800；PEG 900；PEG 1000；PEG 1100；PEG 1200；PEG 1300；PEG 1400；PEG 1500；PEG 1600；PEG 1700；PEG 1800；PEG 1900；和PEG 2000。9.如权利要求1
‑
8中任一项所述的组合物，其中所述PEG组合物还包含一种或多种选自以下中的一种或多种的低分子量PEG：PEG 200；PEG 300；PEG 400；PEG 500；PEG 600；PEG 700；PEG 800；PEG 900；PEG 1000；PEG 1100；PEG 1200；PEG 1300；PEG 1400；PEG 1500；PEG 1600；PEG 1700；PEG 1800；PEG 1900；和PEG 2000。10.如权利要求1
‑
9中任一项所述的组合物，其中所述PEG具有约200Da至约2,000Da的平均分子量。11.如权利要求1
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10中任一项所述的组合物，其还包含一种或多种药物化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物。12.如权利要求11所述的组合物，其中所述一种或多种药物化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物选自以下类别中的一种或多种：抗癌药物；抗炎剂；抗菌药物；抗病毒药物；抗增殖药物；抗纤维化药物；麻醉药物；神经调节药物；和镇痛药。13.如权利要求11或12所述的组合物，其中所述一种或多种药物化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物是选自以下中的一种或多种的抗癌药物：放线菌素；全反式维甲酸；阿扎胞苷；硫唑嘌呤；博来霉素；硼替佐米；卡铂；卡培他滨；顺铂；苯丁酸氮芥；环磷酰胺；阿糖胞苷；柔红霉素；多西他赛；去氧氟尿苷；多柔比星；表柔比星；埃博霉素；依托泊苷；氟尿嘧啶；吉西他滨；羟基脲；伊达比星；伊马替尼；伊立替康；氮芥；巯嘌呤；
甲氨蝶呤；米托蒽醌；奥沙利铂；紫杉醇；培美曲塞；替尼泊苷；硫鸟嘌呤；拓扑替康；戊柔比星；维罗非尼；长春碱；长春新碱；长春地辛；和长春瑞滨。14.如权利要求13所述的组合物，其中所述药物是吉西他滨HCl。15.如权利要求11或12所述的组合物，其中所述一种或多种药物化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物是麻醉药物，所述麻醉药物是选自以下中的一种或多种的局部麻醉剂：普鲁卡因；苯佐卡因；氯普鲁卡因；可卡因；环甲卡因；二甲卡因；哌罗卡因；丙氧卡因；奴佛卡因；丙美卡因；丁卡因；阿替卡因；布比卡因；辛可卡因；依替卡因；左布比卡因；利多卡因；卡波卡因；丙胺卡因；罗哌卡因；和三甲卡因。16.如权利要求11或12所述的组合物，其中所述一种或多种药物化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物是选自以下中的一种或多种的抗菌药物：青霉素类、头孢菌素类、多粘菌素类、利福霉素类、闰年霉素类、喹诺酮类、磺胺类、大环内酯类、林可酰胺类、四环素类、氨基糖苷类、脂肽类、甘氨酰环素类、噁唑烷酮类和闰年霉素类、头孢氨苄、头孢唑啉、庆大霉素、环丙沙星、克林霉素、呋喃妥因、妥布霉素、利福平、达托霉素、利奈唑胺、万古霉素、夫西地酸、银化合物和大麻素。17.如权利要求1
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16中任一项所述的组合物，其中所述粘膜粘附性聚合物具有≥50kDa的分子量。18.药物组合物，其包含权利要求1
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17中任一项所述的组合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。19.权利要求1
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17中任一项所述的组合物用于制备药物的用途。20.权利要求11
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17中任一项所述的组合物用于治疗使用所述药物治疗的医学病况的用途。21.权利要求11
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17中任一项所述的组合物用于治疗受益于局部药物递送的粘膜表面区域的用途。22.如权利要求21所述的用途，其中所述粘膜表面区域选自以下中的一种或多种：泌尿生殖道；胃肠道；和呼吸道。23.如权利要求21所述的用途，其中所述粘膜表面区域选自以下中的一种或多种：肾；输尿管；膀胱；尿道；子宫；阴道；阴茎；口腔；食管；胃；小肠；大肠；直肠；肛门；鼻窦；咽；喉；气管；支气管；细支气管；肺。24.如权利要求20所述的用途，其中所述医学病况选自以下中的一种或多种：癌症；疼痛；创伤；和炎症。25.将药物施用于粘膜表面区域的方法，所述方法包括：(a)将权利要求1
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10中任一项所述的组合物与药物组合以形成载药组合物，和(b)将所述载药组合物递送至所述粘膜表面区域。26.如权利要求25所述的方法，其中所述粘膜表面区域选自以下中的一种或多种：泌尿生殖道；胃肠道；和呼吸道。27.如权利要求25所述的方法，其中所述粘膜表面区域选自以下中的一种或多种：肾；输尿管；膀胱；尿道；子宫；阴道；阴茎；口腔；食管；胃；小肠；大肠；直肠；肛门；鼻窦；咽；喉；气管；支气管；细支气管；肺。28.如权利要求25所述的方法，其中所述载药组合物用于治疗以下中的一种或多种：癌
症；疼痛；创伤；和炎症。29.用于治疗医学病况的权利要求1
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17中任一项所述的组合物。30.商业包装，其包含：(a)权利要求1
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17中任一项所述的组合物；和(b)使用说明。31.组...

【专利技术属性】
技术研发人员：维罗尼卡，
申请(专利权)人：不列颠哥伦比亚大学，
类型：发明
国别省市：