至少包含速效胰岛素类似物和具有餐时作用的胰高血糖素抑制剂的可注射水溶液形式的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及可注射水溶液形式的组合物，其pH为3.0至4.4，至少包含速效胰岛素类似物和至少一种具有餐时作用的胰高血糖素抑制剂。在一个实施方案中，该具有餐时作用的胰高血糖素抑制剂选自胰淀素类似物、或胰淀素受体激动剂、或GLP

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】至少包含速效胰岛素类似物和具有餐时作用的胰高血糖素抑制剂的可注射水溶液形式的药物组合物
[0001]本专利技术涉及通过注射至少包含具有快速餐时作用的人胰岛素类似物和特别是具有餐时作用的胰高血糖素抑制剂的组合物来治疗糖尿病并允许改善对餐后高血糖之控制的治疗。
[0002]迄今为止，1型糖尿病患者使用两种类型的胰岛素：用于在进餐时控制血糖的短效餐时胰岛素，以及用于在整个白天和黑夜控制血糖的长效基础胰岛素。存在数种类型的短效胰岛素，其特征在于其起效。例如，与所谓的速效胰岛素类似物例如赖脯胰岛素(人胰岛素B28K、B29P，)或门冬胰岛素(人胰岛素B28D，)或谷赖胰岛素(人胰岛素B3K、B29E，)相比，被称为常规胰岛素的人胰岛素具有延迟的作用。因此，人胰岛素必须在餐前平均30分钟施用，而胰岛素类似物可在餐前15分钟或进餐时施用。此外，胰岛素类似物被认为比人胰岛素能更好地控制餐后血糖，这解释了为什么当今欧洲和美国的绝大多数患者使用作用比人胰岛素短的速效胰岛素类似物。特别是用于人工胰腺设置，其中通过由算法控制并与连续葡萄糖测量连接的泵来施用胰岛素。
[0003]在另一种情况下，已经描述了酸性pH的人胰岛素和胰岛素类似物的制剂。PCT申请WO2007/104786描述了pH 3.5的包含速效胰岛素类似物A21G、B28D、desB30和A21G、B28E、desB30以及普兰林肽的组合物。该申请还描述了中性pH的且在表面活性剂并且特别是甘油磷酸衍生物，更特别是二豆蔻酰磷脂酰甘油(dimyristoyl glycerophosphoglycerol，DMPG)的存在下的快速胰岛素组合物，特别是B28D(门冬胰岛素)，这导致通过ThT测量的稳定性远大于酸性pH的速效胰岛素类似物A21G、B28D、desB30和A21G、B28E、desB30的组合物的稳定性。此外，该申请没有显示胰岛素和普兰林肽的任何PKPD结果，并且在其实施例中公开了酸性pH的desB30胰岛素。
[0004]申请人的专利申请WO2019/020820描述了使用含或不含锌的pH 4的与普兰林肽组合的人胰岛素A21G，以获得在猪模型中具有常规胰岛素吸收曲线和较慢普兰林肽吸收曲线的稳定组合物。该申请没有公开速效胰岛素和胰高血糖素抑制剂制剂。
[0005]专利申请CN102199206描述了组合赖脯胰岛素A21G(人胰岛素A21G、B28K、B29P)和甘精胰岛素(包含锌)，以获得胰岛素的混合的快速和缓慢吸收。然而，与单独赖脯胰岛素相比，胰岛素的速效吸收较慢。
[0006]仍需要稳定的速效胰岛素和胰高血糖素抑制剂制剂，即用于在进餐时更好地控制葡萄糖，以及也用于人工胰腺应用。该制剂还应符合在2至8℃下至少2年、在30℃下2周的稳定性要求以及用于胰岛素泵的相容性。
[0007]然而，即使在速效胰岛素类似物的情况下，在进餐后通过这些外源餐时胰岛素确保对血糖的控制也不是最佳的。这部分地与以下事实相关：与健康人相比，这些患者在进餐后会产生胰高血糖素，其导致除去了储存在肝脏中的一些葡萄糖。这种由胰高血糖素介导的葡萄糖产生使这些患者的餐后高血糖问题恶化，并导致胰岛素的过度使用。
[0008]这种调节餐后血糖的问题与用胰岛素治疗的2型糖尿病患者相当类似，在这种情
况下，其疾病已导致其产生胰岛素和胰淀素之能力的非常显著的损失。
[0009]已经示出，胰高血糖素抑制剂(特别是肽和/或激素)能够抑制进餐后胰高血糖素的产生，这导致对餐后血糖控制的显著改善。
[0010]此外，特别令人感兴趣的是，胰岛素的吸收速率加快，特别是用于泵或人工胰腺。
[0011]出乎意料的是，申请人已表明，与不含普兰林肽的胰岛素A21G、B28D的吸收相比，在3.0至4.0的pH范围下制备的包含具有A21替换的速效胰岛素类似物以及胰高血糖素抑制剂，特别是胰淀素激动剂或胰淀素受体激动剂并且更特别是普兰林肽的组合物在与普兰林肽组合时导致门冬胰岛素A21G(人胰岛素A21G、B28D)的吸收加速。稳定性研究显示了物理稳定性和化学稳定性二者，并且获得了满足美国和欧洲对通过注射器或通过泵进行皮下注射的液体胰岛素产品的要求。
[0012]为了获得化学和物理稳定的液体制剂，需要在最佳pH下制备制剂。发现该pH范围为3.0至4.0，并且更具体地约3.5。甘精胰岛素在pH 4时可溶，但在中性pH时沉淀，这导致注射之后吸收缓慢。
[0013]申请人示出了在水溶液中，pH为3.0至4.0的包含具有餐时作用的胰高血糖素抑制剂的组合使得能够获得比胰岛素不与胰高血糖素抑制剂组合时更快的胰岛素吸收曲线。
[0014]与现有技术中描述的那些相比，表现出在这些酸性pH下这样的性质并且仍保持良好的物理和化学稳定性质的可注射水溶液形式的药物组合物的获得是非凡的。如上所述，文献教导远离所要求保护的组合物。
[0015]根据一个实施方案，可注射水溶液形式的药物组合物不含锌或镁。
[0016]“不含锌”意指按重量/重量比计小于200ppm并且优选小于100ppm的锌的量。
[0017]“不含镁”意指按重量/重量比计小于200ppm并且优选小于100ppm的镁的量。
[0018]本专利技术涉及可注射水溶液形式的药物组合物，其pH为3.0至4.0，至少包含在A21位置上具有残基替换的速效胰岛素类似物和至少一种具有餐时作用的胰高血糖素抑制剂。
[0019]本专利技术涉及可注射水溶液形式的药物组合物，其pH为3.0至4.0，包含至少一种具有餐时作用的胰高血糖素抑制剂和至少速效胰岛素类似物，所述速效胰岛素类似物具有至少一个在A21位置上的替换以及另一个替换的人胰岛素序列。这意味着速效胰岛素类似物的序列包含至少2个人胰岛素序列差异，一个差异在A21位置。
[0020]在一个实施方案中，与包含A21替换的人胰岛素的序列相比，“具有至少一个在A21位置上的替换的人胰岛素序列的速效胰岛素类似物”具有包含至多5个修饰的序列。
[0021]“修饰”意指替换、添加或缺失。
[0022]在一个实施方案中，修饰是缺失或替换。
[0023]替换意指在人胰岛素序列中，氨基酸被天然或合成的氨基酸例如2
‑
氨基异丁酸替换。
[0024]添加意指在人胰岛素序列中添加天然或合成的氨基酸，例如2
‑
氨基异丁酸。
[0025]在一个实施方案中，具有A21替换的速效胰岛素类似物包含至多2个替换。
[0026]在一个实施方案中，具有A21替换的速效胰岛素类似物包含至多2个修饰。
[0027]本专利技术还涉及可注射水溶液形式的药物组合物，其pH为3.0至4.0，并且包含至少一种具有餐时作用的胰高血糖素抑制剂和至少速效胰岛素类似物，所述速效胰岛素类似物具有含有至少以下替换的人胰岛素序列：
[0028]‑
B28D，和
[0029]‑
A21。
[0030]A21位置上的替换意指在该位置上，残基不是天冬本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.可注射水溶液形式的药物组合物，其pH为3.0至4.0并且包含至少一种具有餐时作用的胰高血糖素抑制剂和至少速效胰岛素类似物，所述速效胰岛素类似物具有含有至少以下替换的人胰岛素序列：
‑
B28D，
‑
A21。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于其不含锌。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于所述速效胰岛素类似物的A21位置是甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸或丝氨酸。4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述速效胰岛素类似物是包含至少以下替换A21G、B28D的人胰岛素。5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述速效胰岛素类似物是门冬胰岛素A21G，也称为人胰岛素A21G、B28D。6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其特征在于其包含烟酰胺。7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述具有餐时作用的胰高血糖素抑制剂选自胰淀素类似物或胰淀素受体激动剂或者GLP
‑
1类似物或GLP
‑
1受体激动剂(GLP
‑
1RA)。8.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述具有餐时作用的胰高血糖素抑制剂是胰淀素类似物或胰淀素受体激动剂。9.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述具有餐时作用的胰高血糖素抑制剂是普兰林肽。10.根据前述权...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈友平，
申请(专利权)人：阿道恰公司，
类型：发明
国别省市：