用于合成靶向分子的方法技术

本申请提供了用于合成式(I)的靶向分子的方法，所述靶向分子包含可用于合成脂溶性化合物的类视黄醇部分，所述脂溶性化合物用于靶向和增强治疗分子的活性，所述治疗分子包括siRNA。siRNA。siRNA。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于合成靶向分子的方法


[0001]本申请提供了用于合成靶向分子的方法，所述靶向分子包含可用于合成脂溶性化合物的类视黄醇部分，所述脂溶性化合物用于靶向和增强治疗分子的活性，所述治疗分子包括siRNA。

技术介绍

[0002]本领域中已知的是，产生能够靶向特定受体、组织类型或目的器官的分子是非常有利的。当特异性低时，功效有限，需要较大量的施用治疗药，并且脱靶效应增加。能够针对治疗剂的递送的分子支架是克服问题的一种方法。美国专利号9,393,315中公开了一种此类支架，其包含基本结构(靶向部分)
j
‑
接头
‑
(靶向部分)
k
，其中靶向部分是类视黄醇基团，j并且k独立地是0、1、2或3；并且接头是PEG样的。
[0003]这种支架用于促进药物递送至具有用于类视黄醇的特定受体或激活/结合的靶细胞。使用这种支架的分子的一个例子是N1,N
19
‑
双((S,23E,25E,27E,29E)
‑
16
‑
((2E,4E,6E,8E)
‑
3,7
‑
二甲基
‑9‑
(2,6,6
‑
三甲基环己
‑1‑
烯
‑1‑
基)壬
‑
2,4,6,8
‑
四烯酰胺基)
‑
24,28
‑
二甲基
‑
15,22
‑
二氧代
‑
30
‑
(2,6,6
‑
三甲基环己
‑1‑
烯
‑1‑
基)
‑
4,7,10
‑
三氧杂
‑
14,21
‑
二氮杂三十烷
‑
23,25,27,29
‑
四烯
‑1‑
基)
‑
4,7,10,13,16
‑
五氧杂十九烷二酰胺(“DiVa”)。以前用于生产DiVa和类似化合物的合成策略受到低收率、很多副产物以及缺乏可利用高质量起始原料的困扰。
[0004]仍然需要一种合成方法来生产这些含有类视黄醇的靶向分子，所述方法促进增加的产物产率、低的副产物产率，并且使用更易得的起始材料。

技术实现思路

[0005]在一方面，本申请提供了一种用于生产DiVa的方法。
[0006]在一个实施方案中，本申请提供了一种用于合成式I的化合物的方法其中R1是类视黄醇基团；m是1
‑
6的整数；并且n是1
‑
10的整数所述方法包括a)使式II的化合物其中m是整数1
‑
6；与式III的化合物
其中PG1和PG2各自独立地是保护基团；反应以形成式IV的化合物其中m是整数1
‑
6；并且PG1是保护基团b)使式IV的化合物与式V的化合物其中n是整数1
‑
10；反应以形成式VI的化合物其中m是整数1
‑
6；n是整数1
‑
10；并且PG1是保护基团；c)使式VI的化合物在氢化条件下反应以形成式VII的化合物反应其中m是整数1
‑
6；并且n是整数1
‑
10；并且d)使所述式VII的化合物在偶联条件下与类视黄醇反应以形成式I的化合物。
[0007]在又一个实施方案中，所述类视黄醇选自维生素A、视黄酸、维甲酸、阿达帕林、4
‑
羟基(苯基)视黄酰胺、棕榈酸视黄酯、视黄醛、饱和视黄酸、全反式视黄酸和饱和去甲基化视黄酸。
[0008]在再另一个实施方案中，所述类视黄醇是视黄酸。
[0009]在又一个实施方案中，步骤c)的氢化条件包括使式I的化合物与H2和Pd/C反应。
[0010]在另一个实施方案中，m是3。
[0011]在再又另一个实施方案中，n是5。
[0012]在另一个实施方案中，PG1和PG2各自独立地选自羧苄基、对甲氧基苄基羰基、叔丁氧基羰基、9
‑
芴基甲氧基羰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、苄基、氨基甲酸酯、对甲氧基苄基、3,4
‑
二甲氧基苄基、对甲氧基苄基、甲苯磺酰基、氯甲酸三氯乙酯、(4
‑
硝基苯基)磺酰基、甲基、乙基、丙基、正丁基、叔丁基、琥珀酰亚胺、2,6
‑
二甲基苯酚、2,6
‑
二异丙基苯酚、2,6
‑
二叔丁基苯酚、三甲基甲硅烷基、烯丙基、1,1
‑
二甲基烯丙基、2,2,2
‑
三氟乙基、苯基和4
‑
甲氧基苄基。
[0013]在又一个实施方案中，每个PG1是羧苄基。
[0014]在另一个实施方案中，PG2是琥珀酰亚胺。
[0015]在又一个实施方案中，所述式II的化合物是
[0016]在另一个实施方案中，所述式III的化合物是
[0017]在又一个实施方案中，步骤a)在
‑
20℃与0℃之间进行。
[0018]在又一个实施方案中，a)的产率是至少约60％。在另一个实施方案中，步骤b)的产率是至少约70％。
[0019]在又一个实施方案中，在步骤a)中，式II的化合物以约5与约20当量之间使用，并且式III的化合物以约1当量使用。
[0020]在另一个实施方案中，步骤a)进一步包括在形成式IV的化合物之后添加柠檬酸。
[0021]在又一个实施方案中，所述式I的化合物是
[0022]在又一个实施方案中，式I的化合物由式III的化合物以至少约50％的产率产生。
[0023]在又一个实施方案中，式IV的化合物以与式VIII的化合物大于约9:1的比率产生
[0024]在又一个实施方案中，式IV的化合物以与式VIII的化合物大于12:1的比率产生。
[0025]在另一个实施方案中，式I的化合物通过步骤a)
‑
d)的方法制备。
具体实施方式
[0026]在整个说明书和所附权利要求书中，给定的化学式或名称应包括其所有立体和光学异构体和外消旋体，在存在此类异构体的情况下。除非另有指示，否则所有手性(对映异构体和非对映异构体)和外消旋形式均在本专利技术的范围内。在化合物中也可以存在C＝C双键、C＝N双键、环体系等的许多几何异构体，并且所有此类稳定的异构体都考虑在本专利技术中。描述了本专利技术化合物的顺式
‑
和反式
‑
(或E
‑
和Z
‑
)几何异构体，并且可以被分离为异构体的混合物或分离的异构形式。本专利技术化合物可以以光学活性或外消旋形式分离。光学活性形式可以通过拆分外消旋形式或通过从光学活性起始材料合成来制备。用于制备本发本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于合成式I的化合物的方法其中R1是类视黄醇基团；m是整数1
‑
6；并且n是整数1
‑
10所述方法包括a)使式II的化合物其中m是整数1
‑
6；与式III的化合物其中PG1和PG2各自独立地是保护基团；反应以形成式IV的化合物其中m是整数1
‑
6；并且PG1是保护基团b)使式IV的化合物与式V的化合物其中n是整数1
‑
10；反应以形成式VI的化合物其中m是1
‑
6；n是1
‑
10；并且PG1是保护基团；c)使式VI的化合物在氢化条件下反应以形成式VII的化合物反应其中m是整数1
‑
6；并且n是整数1
‑
10。
d)使所述式VII的化合物在偶联条件下与类视黄醇反应以形成式I的化合物。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述类视黄醇选自维生素A、视黄酸、维甲酸、阿达帕林、4
‑
羟基(苯基)视黄酰胺、棕榈酸视黄酯、视黄醛、饱和视黄酸和饱和去甲基化视黄酸。3.根据权利要求2所述的方法，其中R1是视黄酸。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述氢化条件包括使式I的化合物与H2和Pd/C反应。5.根据权利要求1所述的方法，其中m是3。6.根据权利要求5所述的方法，其中n是5。7.根据权利要求1所述的方法，其中PG1和PG2各自独立地选自羧苄基、对甲氧基苄基羰基、叔丁氧基羰基、9
‑
芴基甲氧基羰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、苄基、氨基甲酸酯、对甲氧基苄基、3,4

【专利技术属性】
技术研发人员：Z，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：