制备吡咯喹啉醌的中间体及方法技术

本申请提供一种制备吡咯喹啉醌的中间体及方法，所述方法包括：以式II化合物为起始原料通过Fischer吲哚合成法制备式III化合物，水解式III化合物制备式IV化合物，氧化式IV化合物制备4,5

【技术实现步骤摘要】
制备吡咯喹啉醌的中间体及方法


[0001]本申请涉及有机化合物制备领域，具体涉及一种制备吡咯喹啉醌的中间体及方法。

技术介绍

[0002]本申请
技术介绍
中公开的信息旨在增加对本申请总体背景的理解，而该公开不应必然被视为承认或以任何形式暗示该信息已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
[0003]4,5
‑
二氧代
‑
4,5
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
f]喹啉
‑
2,7,9
‑
三羧酸，又名吡咯喹啉醌(PQQ，methoxatin)，CAS号为72909
‑
34
‑
3，是一种天然产物。PQQ广泛存在于水果、蔬菜、谷物和饮品等各种常见食物中，包括植物源性食物和动物源性食物。然而，PQQ在食物来源中可获得的浓度很低，仅为纳克至微克/公斤的水平。因此，仅以膳食补充无法获取充足的PQQ，化学合成PQQ成为必然。
[0004]Corey等人首次实现了PQQ的全合成，简称Corey方法，参见Corey E J,Tramontano A.Total synthesis of the quinonoid alcohol dehydrogenase coenzyme(1)of methylotrophic bacteria[J].Journal of the American Chemical Society,1981,103(18):5599
‑
5600。根据Corey的报道，可以通过10步化学过程，从商业原料全合成制备PQQ。其后，Martin等改进了Corey方法的路线，将其全合成步骤缩减到9步，简称Martin方法，参见Martin P,Steiner E,Auer K,et al.Zur Herstellung von PQQ in kg
‑
Mengen[J].Helvetica chimica acta,1993,76(4):1667
‑
1673。2006年，Kempf等通过组合Corey方法和Martin方法的路线大规模合成PQQ，简称Kempf方法，参见WO2006/102642A1。Corey方法和Martin方法均难以实现克级规模PQQ的制备，其中Corey方法仅能获得50mg规模的PQQ，该方法适用于实验室制备，难以工业化应用，虽然Martin方法相较于Corey方法合成步骤得以缩减，但是总体工艺路线非常相似，合成规模没有得到明显提高，尤其是它在合成的最后一步还需要一个繁琐的两阶段分离过程。虽然Kempf方法能够实现克级规模PQQ的生产，但其进一步要求用硫酸提纯最终化合物，且多步骤涉及中间体的分离工作，过程繁琐。2014年，ANTHEM BIOSCIENCES PVT公司提供了一种PQQ合成方法，参见专利WO2014/195896，该方法的不同之处在于采用甲基卤苯为原料大规模合成PQQ，但是上述方法以及现有涉及PQQ化学全合成的路线，其反应后段必须通过硝酸铈铵(CAN)将甲氧基
‑
吡咯喹啉中间体温和氧化为吡咯喹啉醌中间体。虽然该过程产物选择性较高，但是硝酸铈铵消耗量极大(一般为原料质量用量的8倍以上)，而且最后的分离和纯化困难，导致该步骤的最优化收率仅为60％左右。加之硝酸铈铵价格高昂，导致PQQ总体合成成本居高不下，而且铈盐只能作为废物处理，排污压力大。此外，由于该过程效率很低，使得PQQ的生产难以实现高效化和工业化。

技术实现思路

[0005]本申请提供了制备吡咯喹啉醌的中间体及方法。以本申请的中间体制备吡咯喹啉
醌反应路线简单，反应收率高、纯度好，反应条件温和，而且本申请的反应原料廉价、易得，能够大大降低反应成本，反应路线可控制在6步及以内，大大简化了反应路线并且提高了反应效率，生产周期明显缩短，并且本申请的方法易于放大，生产规模可达百克级别，能够实现规模化生产。
[0006]具体地，本申请提供了下述技术方案：
[0007]在本申请的第一方面，本申请提供如式I和式II所示的化合物，其结构式为：
[0008][0009]其中，R1为C1‑
C3直链或支链烷基，R2为硝基或氨基；R3选自氢和C1‑
C3直链或支链烷基。
[0010]进一步地，本申请所述化合物具有如下所示的结构：
[0011][0012]其中，R1、R2和R3如上文中所定义。
[0013]在本申请的一些实施方式中，R1优选为甲基或乙基。
[0014]在本申请的一些实施方式中，R3优选为氢、甲基、乙基或丙基。
[0015]在本申请的第二方面，本申请提供了式I化合物、式II化合物或式X化合物作为中间体在制备4,5
‑
二氧代
‑
4,5
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
f]喹啉
‑
2,7,9
‑
三羧酸(又名吡咯喹啉醌，PQQ或methoxatin)中的应用；
[0016][0017]其中，R1、R2和R3如上文中所定义。
[0018]作为示例，上述第一方面能够所述的可作为制备吡咯喹啉醌的中间体化合物选自以下结构：
[0019]3,4
‑
二甲氧基
‑5‑
硝基苯胺；
[0020]3,4
‑
二乙氧基
‑5‑
硝基苯胺；
[0021](Z)
‑2‑
(2
‑
(3,4
‑
二甲氧基
‑5‑
硝基苯基)肼基)丙酸乙酯(化合物I
‑1‑
1，R1为甲基，R2为硝基)；
[0022](Z)
‑2‑
(2
‑
(3,4
‑
二乙氧基
‑5‑
硝基苯基)肼基)丙酸乙酯(化合物I
‑1‑
2，R1为乙基，R2为硝基)；
[0023](Z)
‑2‑
(2
‑
(3
‑
氨基
‑
4,5
‑
二甲氧基苯基)肼基)丙酸乙酯(化合物I
‑2‑
1，R1为甲基，R2为氨基)；
[0024](Z)
‑2‑
(2
‑
(3
‑
氨基
‑
4,5
‑
二乙氧基苯基)肼基)丙酸乙酯(化合物I
‑2‑
2，R1为甲基，R2为氨基)；
[0025](Z)
‑5‑
(2
‑
(1
‑
乙氧基
‑1‑
氧代丙
‑2‑
亚基)肼基)
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备4,5
‑
二氧代
‑
4,5
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
f]喹啉
‑
2,7,9
‑
三羧酸的方法，所述方法包括：以式II化合物为起始原料通过Fischer吲哚合成法制备式III化合物，水解式III化合物制备式IV化合物，氧化式IV化合物制备4,5
‑
二氧代
‑
4,5
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
f]喹啉
‑
2,7,9
‑
三羧酸；其中，R1为C1‑
C3直链或支链烷基；R3选自氢和C1‑
C3直链或支链烷基。2.一种制备4,5
‑
二氧代
‑
4,5
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
f]喹啉
‑
2,7,9
‑
三羧酸的方法，所述方法包括：以式I
‑
2化合物为起始原料与式V化合物在Lewis酸催化作用下制备式II化合物，式II化合物通过Fischer吲哚合成法制备式III化合物，之后水解式III化合物制备式IV化合物，氧化式IV化合物制备4,5
‑
二氧代
‑
4,5
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
f]喹啉
‑
2,7,9
‑
三羧酸；其中，R1为C1‑
C3直链或支链烷基；R3选自氢和C1‑
C3直链或支链烷基。3.一种制备4,5
‑
二氧代
‑
4,5
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
f]喹啉
‑
2,7,9
‑
三羧酸的方法，所述方法包括：以式I
‑
1化合物为起始原料，还原式I
‑
1制备式I
‑
2，然后式I
‑
2与式V化合物在Lewis酸催化作用下制备式II化合物，之后式II化合物通过Fischer吲哚合成法制备式III化合物，然后水解式III化合物制备式IV化合物，氧化式IV化合物制备4,5
‑
二氧代
‑
4,5
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
f]喹啉
‑
2,7,9
‑
三羧酸；
其中，R1为C1‑
C3直链或支链烷基；R3选自氢和C1‑
C3直链或支链烷基。4.一种制备4,5
‑
二氧代
‑
4,5
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
f]喹啉
‑
2,7,9
‑
三羧酸的方法，所述方法包括：以式X化合物为起始原料，式X化合物进行重氮化后与2
‑
甲基乙酰乙酸乙酯缩合制备式I
‑
1化合物，还原式I
‑
1化合物制备式I
‑
2化合物，然后式I
‑
2化合物与式V化合物在Lewis酸催化作用下制备式II化合物，之后式II化合物通过Fischer吲哚合成法制备式III化合物，然后水解式III化合物制备式IV化合物，氧化式IV化合物制备4,5
‑
二氧代
‑
4,5
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
f]喹啉
‑
2,7,9
‑
三羧酸；其中，R1为C1‑
C3直链或支链烷基；R3选自氢和C1‑
C3直链或支链烷基。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于，氧化4,5
‑
二甲氧基
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
f]喹啉
‑
2,7,9
‑
三羧酸制备4,5
‑
二氧代
‑
4,5
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
f]喹啉
‑
2,7,9
‑
三羧酸包括：将4,5
‑
二甲氧基
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
f]喹啉
‑
2,7,9
‑
三羧酸与质子酸反应制备得到2
‑
(乙氧羰基)
‑
4,5
‑
二羟基
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
f]喹啉
‑
7,9
‑
二羧酸，然后氧化2
‑
(乙氧羰基)
‑
4,5
‑
二羟基
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
f]喹啉
‑
7,9
‑
二羧酸以制备4,5
‑
二氧代
‑
4,5
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
f]喹啉
‑
2,7,9
‑
三羧酸。6.根据权利要求1至4...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡成法，王靖林，穆振强，刘桂贞，于瑞梅，廉琼琼，田翠翠，
申请(专利权)人：山东原力泰医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：