抗病毒素1,3-二氧代茚化合物制造技术

本发明专利技术提供了式(I)的化合物如本文所述的(I)，以及药学上可接受的盐、含有此类化合物的药物组合物，以及使用这些化合物、盐和组合物治疗病毒感染的方法。治疗病毒感染的方法。治疗病毒感染的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗病毒素1,3
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二氧代茚化合物


[0001]本专利技术涉及新型1,3
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二氧代茚化合物，其是小核糖核酸病毒(包括柯萨奇病毒、肠道病毒、埃可病毒、脊髓灰质炎病毒和鼻病毒)的抑制剂，并且因此可用于治疗病毒感染，包括脊髓灰质炎、麻痹、急性出血性结膜炎、病毒性脑膜炎、手足口病、水泡病、甲型肝炎、肌炎、心肌炎、胰腺炎、糖尿病、流行性肌痛、脑炎、感冒、疱疹性咽峡炎、口蹄疫、哮喘、慢性阻塞性肺病、肺炎、窦炎或中耳炎。本专利技术提供了如本文所公开的新型四环吡啶酮化合物、含有此类化合物的药物组合物以及使用这些化合物和组合物治疗和预防病毒性疾病的方法。

技术介绍

[0002]小核糖核酸病毒是无包膜阳性单链RNA病毒，具有7.2Kb
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8.5Kb长的RNA基因组。这些病毒非常小且为球形，大小为约22nm～30nm，并且在很早以前首次被鉴定。属于小核糖核酸病毒科的病毒是肠病毒，包括鼻病毒、脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒A、柯萨奇病毒B和埃可病毒和甲型肝炎病毒。
[0003]小核糖核酸病毒引起的疾病是多种多样的，从呼吸系统疾病到消化系统疾病，到循环系统疾病以及到皮肤疾病，其示例包括脊髓灰质炎、麻痹、急性出血性结膜炎、病毒性脑膜炎、手足口病、水泡病、甲型肝炎、肌炎、心肌炎、胰腺炎、糖尿病、流行性肌痛、脑炎、感冒、疱疹性咽峡炎和口蹄疫。然而，没有用于治愈这些疾病的治疗剂。正在开发的大多数药物是未加包衣的抑制剂。属于小核糖核酸病毒科的病毒导致各种疾病，包括前述呼吸系统疾病，其引起卫生、社会和经济问题。小核糖核酸病毒是水传播病的主要致病物。由于RNA病毒非常稳定并难以消毒，所以其不断引起相关疾病。
[0004]人鼻病毒(hRV)最近与大多数哮喘恶化相关，并且已知甚至存在于许多稳定哮喘患者的支气管组织中。从哮喘和非哮喘患者中获取的相应支气管粘膜活检样本的比较显示，与非哮喘患者相比，哮喘患者下呼吸道中的人鼻病毒检测频率显著更高。还报道了人鼻病毒的存在与哮喘的临床严重程度之间存在相关性。此外，鼻病毒引起慢性阻塞性肺病、肺炎、窦炎和中耳炎以及哮喘。
[0005]鼻病毒是普通感冒的主要原因，而肠病毒诱导的疾病包括脑膜炎、呼吸道感染等。提供针对脊髓灰质炎病毒的疫苗接种的广泛努力已经显著降低了全世界脊髓灰质炎的发作，但在尼日尔、尼日利亚、埃及、印度、巴基斯坦和阿富汗仍然有该疾病的病例报告。由于针对甲型肝炎病毒的疫苗，甲型肝炎现在有可能在某种程度上得到控制。然而，迄今为止还没有开发出针对柯萨奇病毒、埃可病毒或鼻病毒的疫苗。
[0006]具体地讲，柯萨奇病毒B是心肌炎的主要原因，在严重的情况下，其可发展为需要心脏移植的特发性扩张型心肌病。
[0007]恩韦肟(Enviroxime)衍生物被认为是最有希望的具有广泛的抗肠病毒和抗鼻病毒活性的候选物。恩韦肟通过结合病毒复制过程中形成RNA中间体所需的病毒蛋白3A而干扰正链RNA的合成(Heinz B A和Vance L M:J Virol,1995,69(7),4189
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97)。然而，在临床研究中，观察到该化合物具有不显著或很少的治疗效果，同时检测到不良的药代动力学和
不希望的副作用(Miller F D等人：Antimicrob Agents Chemother,1985,27(1),102
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6)。
[0008]基于关于病毒蛋白酶2C的精细结构和功能的知识已经开发出蛋白酶抑制剂AG 7088。在纳摩尔浓度范围的细胞培养物中，AG 7088具有针对48种鼻病毒类型和柯萨奇病毒A21、B3、肠病毒70和埃可病毒11的作用(Pattick A K等人：Antimicrobila Agents Chemother,1999,43(10),2444
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50)。
[0009]由于对病毒衣壳的分子结构的澄清，已经获得了用于衣壳阻滞剂“WIN物质”的有目的设计的前提条件(Diana G D:Curr Med Chem 2003,2,1
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12)。它们抑制鼻病毒和肠病毒的吸附和/或脱壳。一些WIN物质仅针对小核糖核酸病毒的单个属或病毒类型具有高度特异性作用。其它衍生物抑制鼻病毒和肠病毒的复制。例如，阿立酮(Arildone)、二噁沙利(disoxaril)和吡罗达韦(pirodavir)属于WIN物质。这些化合物在细胞培养中显示出非常好的抗病毒作用。然而，溶解性差(阿立酮)、生物利用率低(阿立酮和二噁沙利)、快速代谢和排泄(二噁沙利和WIN 54954)以及副作用，诸如皮疹(WIN 54954)使得临床应用不可能。
[0010]普来可那利(Pleconaril)，一种WIN物质，具有非常好的口服生物利用率，并且在其结合到病毒衣壳中的疏水袋之后，其抑制鼻病毒、埃可病毒和柯萨奇病毒的渗透(Pevear D C等人：Antimicrob Agents Chemother 1999,43(9),2109
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15；McKinlay M A等人：Annu Rev Microbiol 1992,46,635
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54)。因此，普来可那利可能对广谱病毒疾病有效，范围从普通感冒到病毒性脑膜炎或心肌炎。观察到对鼻病毒、肠病毒71和柯萨奇病毒B3的抗性(Ledford R M等人：J Virol 2004,78(7),3663
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74；Groarke J M等人：J Infect Dis 1999,179(6),1538
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41)。然而，已证实的治疗效果不足以将普来可那利(Picovir,Viropharma,USA)注册为美国治疗鼻病毒感染的药剂。2002年3月，食品药品监督管理局(FDA)拒绝了相应的申请，因为治疗成功率太低，并且观察到了副作用。
[0011]发现BTA
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798具有比普来可那利更高的抗病毒活性，如用鼻病毒在体外和体内所评估，并且现在正在进行临床试验(Ryan,J.等人，Antiviral Res[18th Intl Conf Antiviral Res(4月11
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14日，Barcelona)2005]2005,65(3):Abst LB
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11)。
[0012]然而，迄今为止还没有开发出批准用于治疗肠道病毒或鼻病毒的抗病毒药物。仍然需要针对肠道病毒或鼻病毒的新的治疗和疗法。
[0013]在本专利技术中，对针对小核糖核酸病毒(包括柯萨奇病毒、肠道病毒、埃可病毒、脊髓灰质炎病毒和鼻病毒)的有效抑制病毒药进行了深入和彻底的研究，最终发现新型1,3
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二氧代茚衍生物针对小核糖核酸病毒(包括柯萨奇病毒、肠道病毒、埃可病毒、脊髓灰质炎病毒和鼻病毒)表现出高度抑制活性。

技术实现思路

[0014]本专利技术提供了具有抗病毒活性的化合物。本专利技术还提供了含有所述化合物的药物组合物以及使用所述化合物和组合物抑制病毒复制或再活化并本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I的化合物或其药学上可接受的盐：其中，G1和G2中的一者选自直链或支链C1‑
C5烷基；直链或支链C1‑
C5烷氧基；直链或支链C1‑
C5卤代烷基；直链或支链C1‑
C5卤代烷氧基；卤基和3
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7元环烷基；并且G1和G2中的另一者为H；并且R1选自H和直链或支链C1‑
C5烷基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1选自直链或支链C1‑
C5卤代烷基；直链或支链C1‑
C5卤代烷氧基；和3
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7元环烷基。3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1为直链或支链C1‑
C5卤代烷基。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1为CF3。5.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1为直链或支链C1‑
C5卤代烷氧基。6.根据权利要求1、2和5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1为OCF3。7.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1为3
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7元环烷基。8.根据权利要求1、2和7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1为环丙基。9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2为H。10.根据权利要求1或权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1为甲基。11.根据权利要求1或权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1为OCH3。12.根据权利要求1或权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1为异丙基。13.根据权利要求1或权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1为卤基。14.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1为H。15.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2为甲基。16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(II)：
17.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(III)：18.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(IV)：其中G1选自直链或支链C1‑
C5卤代烷基；直链或支链C1‑
C5卤代烷氧基；以及3
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7元环烷基。19.根据权利要求1至9和18中任一项所述的化合物，其中G1选自CF3、OCF3和环丙基。20.根据权利要求1至15、18和19中任一项所述的化合物，其中R1选自H和甲基。21.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，所述化合物选自：
或其药学上可接受的盐。22.根据权利要求1至17和21中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其光学异构体，其用于预防或治疗病毒性疾病。23.一种用于预防或治疗病毒性疾病的药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至17和21中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐或其光学异构体以及药学上可接受的稀释剂或赋形剂。24.一种组合，所述组合包含根据权利要求1至17和21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求23所述的药物组合物以及一种或多种治疗活性剂。25.一种治疗病毒性疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至17和21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求23所述的药物组合物或根据权利要求24所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：鲁汶天主教大学韩国化学研究院，
类型：发明
国别省市：