延时作用的酰化胰岛素化合物制造技术

本文描述的化合物涉及I型和/或II型糖尿病和/或高血糖症的治疗。更具体地，所描述的化合物涉及降低血糖的延时作用的酰化胰岛素化合物、含有这样的化合物的药物组合物、这样的化合物的治疗用途以及用于制备所述酰化胰岛素化合物的中间体化合物。素化合物的中间体化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】延时作用的酰化胰岛素化合物
[0001]本专利技术属于治疗糖尿病和/或高血糖症的领域。具体而言，本专利技术涉及降低血糖的化合物、含有这样的化合物的药物组合物以及这样的化合物的治疗用途。
[0002]用于糖尿病患者的胰岛素替代疗法在理想情况下应尽可能接近地与健康个体中的内源性胰岛素分泌模式相似。对胰岛素的生理需求可以分为两个阶段：(a)营养吸收阶段，其需要胰岛素脉冲来处理膳食相关的血糖激增，也被称作“膳食”胰岛素，和(b)吸收后阶段，其需要持续递送胰岛素以调节肝葡萄糖输出以维持最佳空腹血糖，也被称作“基础”胰岛素。
[0003]用于患有糖尿病的人的有效胰岛素疗法通常可能涉及两种类型的外源性胰岛素制剂的联合使用：快速起效的进餐时膳食胰岛素，以及每天施用一次或两次以控制各餐之间的血糖水平的长效基础胰岛素。可能需要效仿的内源性胰岛素的一个或多个特征包括对人胰岛素受体的结合亲和力、相对于人IGF
‑
1受体而言对人胰岛素受体的优先结合、人胰岛素受体的磷酸化和血液中的葡萄糖降低。
[0004]合乎需要的外源性基础胰岛素还应该提供延时作用—也就是说，它将控制血糖水平优选24小时或更久，且最优选168小时或更久，而没有显著的低血糖风险。一些基础胰岛素具有24小时或更久的作用持续时间。具有延时作用特征(在此期间有效性没有显著变化)的化合物可能降低夜间低血糖的风险，并允许在不增加患者的低血糖风险的情况下实现每日给药次数的更大可变性。因此，每周施用是非常合乎需要的。可能需要的外源性基础胰岛素的特征包括减弱的受体结合，这可以导致降低的从血流中的清除率，和/或在多个浓度下的化学稳定性，这将促进延长的储存期稳定性和/或在浓缩制剂中的稳定性，这将允许在多剂量装置中使用。
[0005]存在对患者中的糖尿病和/或高血糖症的替代治疗的需要。一些酰化胰岛素化合物是已知的，参见，例如，美国专利号7,615,532、美国专利号10,400,021、U.S.9,045,560、U.S.9,018,161，但仍然需要另外的替代治疗。
[0006]本专利技术提供了可用于在有此需要的患者中治疗糖尿病、降低血红蛋白A1c和/或降低血糖水平的延时作用的酰化胰岛素化合物。本专利技术的化合物具有以下期望特征中的任一种：比已知的酰化胰岛素(例如德谷胰岛素(insulin degludec))更慢的清除率、增强的生物利用度、随着时间推移在人中更稳定的药代动力学特征和/或化合物在体内的增加的作用持续时间。此外，本专利技术的化合物表现出低化学降解速率，这表明它们具有增加的化学稳定性和/或可以实现比已知的酰化胰岛素更长的储存期。
[0007]本专利技术提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中X选自下组：
‑
Lys
‑
Gly
‑
、
‑
Lys
‑
(2
‑
[2
‑
(2
‑
氨基乙氧基)乙氧基]乙酸)
‑
和
‑
εLys
‑
Gly
‑
。
[0008]因此，式I的化合物是经修饰的人胰岛素或其药学上可接受的盐，其由以下组成：SEQ ID NO:1的A链，其中在位置A14的天然酪氨酸氨基酸残基突变为谷氨酸氨基酸残基；和SEQ ID NO:2的B链序列，其中在位置B16的天然酪氨酸氨基酸残基突变为组氨酸氨基酸残基，在位置B25的天然苯丙氨酸氨基酸残基突变为组氨酸氨基酸残基，和在位置B30的天然苏氨酸氨基酸残基被删除；其中：一个二硫键存在于在SEQ ID NO:1的位置6的半胱氨酸和在SEQ ID NO:1的位置11的半胱氨酸之间，一个二硫键存在于在SEQ ID NO:1的位置7的半胱氨酸和在SEQ ID NO:2的位置7的半胱氨酸之间，且一个二硫键存在于在SEQ ID NO:1的位置20的半胱氨酸和在SEQ ID NO:2的位置19的半胱氨酸之间；且其中在位置B29的赖氨酸氨基酸残基通过赖氨酸侧链的ε
‑
氨基基团与HO2C
‑
(CH2)
18
‑
CO
‑
γGlu
‑
γGlu
‑
γGlu
‑
Lys
‑
Gly
‑
、HO2C
‑
(CH2)
18
‑
CO
‑
γGlu
‑
γGlu
‑
γGlu
‑
Lys
‑
(2
‑
[2
‑
(2
‑
氨基乙氧基)乙氧基]乙酸)
‑
或HO2C
‑
(CH2)
18
‑
CO
‑
γGlu
‑
γGlu
‑
γGlu
‑
εLys
‑
Gly
‑
的缀合而被化学修饰。
[0009]根据本专利技术的一个优选实施方案，X是
‑
Lys
‑
Gly
‑
；或其药学上可接受的盐。
[0010]根据本专利技术的另一个优选的实施方案，X是
‑
Lys
‑
(2
‑
[2
‑
(2
‑
氨基乙氧基)乙氧基]乙酸)
‑
；或其药学上可接受的盐。
[0011]根据本专利技术的一个进一步优选的实施方案，X是
‑
εLys
‑
Gly
‑
；或其药学上可接受的盐。
[0012]本专利技术的一个更优选的实施方案，X是
‑
Lys
‑
Gly
‑
；或其药学上可接受的盐。
[0013]本专利技术的一个优选实施方案提供了如下化合物：其为由SEQ ID NO:1的A链、SEQ ID NO:3的B链组成的式I的化合物或其药学上可
接受的盐，其中在B链的位置29的赖氨酸侧链的ε
‑
氨基基团通过与HO2C
‑
(CH2)
18
‑
CO
‑
γGlu
‑
γGlu
‑
γGlu
‑
Lys
‑
Gly
‑
缀合而被化学修饰。
[0014]优选地，本专利技术提供了如下化合物：其为由SEQ ID NO:1的A链、SEQ ID NO:4的B链组成的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中在B链的位置29的赖氨酸侧链的ε
‑
氨基基团通过与HO2C
‑
(CH2)
18
‑
CO
‑
γGlu
‑
γGlu
本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I的化合物或其药学上可接受的盐：其中X选自下组：
‑
Lys
‑
Gly
‑
、
‑
Lys
‑
(2
‑
[2
‑
(2
‑
氨基乙氧基)乙氧基]乙酸)
‑
和
‑
εLys
‑
Gly
‑
。2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是
‑
Lys
‑
Gly
‑
。3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是
‑
Lys
‑
(2
‑
[2
‑
(2
‑
氨基乙氧基)乙氧基]乙酸)
‑
。4.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是
‑
εLys
‑
Gly
‑
。5.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是6.权利要求1所述的化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：