一种纳米药物组合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及纳米药物技术领域，尤其涉及一种纳米药物组合物及其制备方法与应用。纳米药物组合物包括：载体和药物；所述载体为正电荷聚合物和负电荷聚合物；所述药物包括：多西他赛、氯喹和Atg5siRNA。本发明专利技术实现了疏水性药物、亲水性药物和基因药物的共递载，通过两种具有自噬抑制功能的药物对DTX的治疗起到增敏作用，实现了生物相容性好且抗肿瘤效果优异的纳米药物组合物的制备。纳米药物组合物的制备。纳米药物组合物的制备。

【技术实现步骤摘要】
一种纳米药物组合物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术涉及纳米药物
，尤其涉及一种纳米药物组合物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]癌症是一类涉及到多种发病机制的复杂疾病，其发生、发展与细胞中的一系列连续突变有关，这些细胞突变支撑着肿瘤细胞的存活，同时，也是大多数化学治疗药物的治疗靶点。
[0003]化疗依然是现在癌症治疗的主要手段之一，而化疗过程中的耐药性是影响治疗效果的重要因素之一，肿瘤治疗中面临的一大挑战就是肿瘤对于化疗药物固有的和获得性的耐药性。因此，单一药物对单一机制的抑制作用可能无法实现对于肿瘤的高效抑制。在联合化疗中，两种(或更多)的治疗试剂被同时用于癌症治疗，这些试剂可以协同作用于不同的发病机制靶点(比如：基因或细胞周期检查点)，从而实现相对于单一药物治疗更高效的癌症治疗效果。因此，针对降低化疗药物的耐药性进行研究，制备出具备逆转耐药性从而增敏的纳米药物递送系统，可以提高疗效，实现癌症的高效治疗，为癌症研究提供一种新的治疗方式。
[0004]现有技术中，已有很多的治疗试剂联用的抗肿瘤药物组合物，然而仍然存在抗肿瘤效果不佳、易引起过敏反应等不良反应的缺陷，从而极大地限制了临床中的应用。

技术实现思路

[0005]为了解决上述缺陷，本专利技术提供了一种纳米药物组合物及其制备方法与应用。
[0006]首先，本专利技术提供一种纳米药物组合物，其包括：载体和药物；
[0007]所述载体为正电荷聚合物和负电荷聚合物；
[0008]所述药物包括：多西他赛、氯喹和Atg5siRNA。
[0009]本专利技术通过大量的筛选发现，利用带正电荷的聚合物和带负电荷的聚合物之间的正负电荷差异，将多西他赛、氯喹和Atg5siRNA包载后制备的纳米药物组合物，其抗肿瘤效果突出同时不易引起过敏反应等不良反应，能够兼具优异的肿瘤治疗效果和生物相容性。
[0010]其中，紫杉醇及其衍生物多西他赛(docetaxel，DTX)是有效的化疗药物，然而，高疏水性和严重的副作用大大限制其临床应用，市面上的注射液主要使用聚氧乙烯蓖麻油与乙醇共混溶解而成，但是易引起过敏反应。
[0011]氯喹(chloroquine，CQ)是自噬抑制剂，CQ最早是作为抗疟疾药物喹啉的衍生物被研发出来，具有较强的抗疟活性，因为其含有双质子弱碱基团，导致其在溶酶体聚集之后可以使溶酶体pH升高，从而造成多种溶酶体中的酸性酶活性降低，溶酶体功能被抑制。溶酶体活性降低抑制其降解自噬体的能力，从而造成自噬体在细胞中聚集，自噬功能被抑制。
[0012]Atg5siRNA是针对自噬体组装阶段的关键蛋白Atg5设计的siRNA分子，其可以影响自噬体组装，从而发挥抑制自噬功能的作用。
[0013]通过对大量亲水性药物和siRNA分子的复配筛选，本专利技术发现当上述载体中包覆亲水性药物氯喹和基因药物Atg5siRNA时，二者的协同作用最好，能够对肿瘤细胞起到更好的抑制效果，同时能够促进多西他赛抗肿瘤效果的发挥，使得纳米药物组合物的抗肿瘤效果极佳。
[0014]在筛选过程中，本专利技术还发现，采用紫杉醇及其其它衍生物时，氯喹和基因药物Atg5siRNA对化疗药物的增敏效果不佳。
[0015]作为本专利技术的一种优选的实施方案，所述正电荷聚合物为鱼精蛋白；所述负电荷聚合物为羧甲基β
‑
葡聚糖。
[0016]本专利技术进一步发现，选择负电荷聚合物为羧甲基β
‑
葡聚糖(CMD)，正电荷聚合物为鱼精蛋白(PS)时，更有利于多西他赛、氯喹和Atg5siRNA三种药物的包载，制备的纳米药物组合物粒径均匀且粒径较小，分散稳定性较好，使得包载效果较好。
[0017]作为本专利技术的一种优选的实施方案，所述羧甲基β
‑
葡聚糖、鱼精蛋白和药物的质量比为2～5：1～1.5:0.8～1.2。
[0018]作为本专利技术的一种优选的实施方案，所述羧甲基β
‑
葡聚糖、鱼精蛋白和氯喹的质量比为2～5：1～1.5:1，最优选为2:1:1。
[0019]在上述配比下，制备的纳米药物组合物粒径更均匀且粒径更小，分散稳定性也更好，具备更良好的活性。
[0020]优选地，所述羧甲基β
‑
葡聚糖、鱼精蛋白和多西他赛的质量比为2～5：1～1.5:0.02，最优选为2:1:0.02。
[0021]优选地，所述羧甲基β
‑
葡聚糖、鱼精蛋白和Atg5siRNA的质量比为2:1：0.001～0.005，进一步优选为2：1：0.002。
[0022]作为本专利技术的一种优选的实施方案，所述氯喹和Atg5siRNA的质量比为400～600:1。
[0023]在上述配比下，氯喹和Atg5siRNA能够协同发挥促进多西他赛的抗肿瘤效果。
[0024]作为本专利技术的一种优选的实施方案，所述多西他赛、氯喹和Atg5siRNA的质量比为5～15:400～600:1，优选为8～12:450～550:1。
[0025]在上述配比下，氯喹和Atg5siRNA能够进一步促进多西他赛的抗肿瘤效果，对多西他赛的治疗起到增敏作用。
[0026]作为本专利技术的一种优选的实施方案，所述纳米药物组合物的粒径为170～200nm，更优选181.4～192.3nm。
[0027]进一步，本专利技术还提供了上述纳米药物组合物的制备方法，包括：先将多西他赛与溶剂混合，然后将混合物与氯喹和Atg5siRNA混合，制成药物混合物，而后将所述药物混合物与负电荷聚合物、正电荷聚合物混合。
[0028]本专利技术通过上述离子凝胶化反应将疏水性药物、亲水性药物和基因药物包载在同一纳米粒子中。
[0029]作为本专利技术的一种优选的实施方案，制备方法包括：
[0030]先将多西他赛与溶剂混合，然后将混合物与氯喹、Atg5siRNA以及羧甲基β
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葡聚糖溶液混合，制得混合液，而后向所述混合液中滴加鱼精蛋白溶液。
[0031]作为本专利技术的一种优选的实施方案，所述溶剂为吐温
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80、聚乙二醇、D
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A
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生育酚
琥珀酸酯(TPGS)、甲醇、乙醇、丙酮中的至少一种。
[0032]优选地，所述溶剂为吐温
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80，选择乳化剂吐温
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80可以更好地针对本专利技术的疏水性药物、亲水性药物、基因药物和正电荷聚合物、负电荷聚合物体系，以达到更好地离子凝胶化效果，从而进一步提高纳米药物组合物的活性。
[0033]所述溶剂溶解疏水性药物后，在离子凝胶化条件下不与聚合物、疏水性药物、亲水性药物和基因药物发生化学反应。
[0034]作为本专利技术的一种较优选的实施方案，制备方法包括：
[0035](1)将多西他赛溶液与吐温
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80混合制得混合物；
[0036](2)将所述混合物、氯喹溶液本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种纳米药物组合物，其特征在于，其包括：载体和药物；所述载体为正电荷聚合物和负电荷聚合物；所述药物包括：多西他赛、氯喹和Atg5siRNA。2.根据权利要求1所述的纳米药物组合物，其特征在于，所述正电荷聚合物为鱼精蛋白；所述负电荷聚合物为羧甲基β
‑
葡聚糖。3.根据权利要求2所述的纳米药物组合物，其特征在于，所述羧甲基β
‑
葡聚糖、鱼精蛋白和药物的质量比为2～5：1～1.5:0.8～1.2。4.根据权利要求3所述的纳米药物组合物，其特征在于，所述羧甲基β
‑
葡聚糖、鱼精蛋白和氯喹的质量比为2～5：1～1.5:1。5.根据权利要求1～4中任一项所述的纳米药物组合物，其特征在于，所述氯喹和Atg5siRNA的质量比为400～600:1。6.根据权利要求5所述的纳米药物组合...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴雁，李昀昊，贾帆，高玉娟，卢剑清，
申请(专利权)人：国家纳米科学中心，
类型：发明
国别省市：