一种合成手性二氢喹唑啉化合物的方法技术

本发明专利技术属于不对称催化合成领域，具体涉及一种合成手性二氢喹唑啉化合物的方法，其包括将金属铱前体、双膦配体混合搅拌，制得铱催化剂；在氮气保护下，将铱催化剂、添加剂、非手性二氢喹唑啉化合物混合，加入反应溶剂，发生不对称氢化反应，即得所述手性二氢喹唑啉化合物。本发明专利技术合成的手性二氢喹唑啉化合物的对映体过量最高可达到92％，操作简便实用，对映选择性高，且环境友好绿色，反应条件温和，具有潜在的实际应用价值。在的实际应用价值。在的实际应用价值。

【技术实现步骤摘要】
一种合成手性二氢喹唑啉化合物的方法


[0001]本专利技术属于不对称催化合成领域，具体涉及一种合成手性二氢喹唑啉化合物的方法。

技术介绍

[0002]手性是自然界的一种基本属性。手性化合物广泛地存在于医药、农药和精细化学品中。在目前已公布的药物中，大约50％的药物是手性化合物。随着社会的快速发展与进步，人们对具有高经济价值和药用价值的手性化合物需求不断提高。例如，在手性药物市场中，2010年的手性药物的销售额已经突破2000亿美元。降血脂药物Lipitor,历史累计销售额已经突破1500亿美元。因此，如何高效便捷地获取手性化合物已经引起众多科研工作者广泛关注和研究。
[0003]在众多方法中，不对称催化合成已渐渐成为最有效和重要的途径之一。其中，不对称氢化由于原子经济性高、绿色环保、操作简便等优点，已经被广泛应用于手性化合物的实验室合成和工业大规模生产活动。目前，不对称氢化在芳香杂环化合物、烯烃、酮、亚胺等不饱和化合物中已经取得了较大的进展。因此，可以通过不对称氢化的催化方法来合成一系列具有价值的手性化合物。
[0004]喹唑啉类化合物是一类重要的芳香杂环化合物。喹唑啉结构单元广泛存在于众多生物和药物活性分子中。这些药物活性分子通常具有抗糖尿病、抗癌、抗艾滋病毒和抗真菌的活性。例如，在α肾上腺素受体阻断剂的普拉佐辛和多克萨佐辛药物中；抗肺癌药物吉非替尼、厄洛替尼和新型褪黑激素受体中均具有喹唑啉的生物骨架。此外，氢化的喹唑啉骨架也存在于许多药物分子中，如中药鸭嘴花和鸭嘴花考林碱，该类化合物同样具有重要的生物活性和药用价值：如用作抗惊厥的治疗和T型钙离子通道的阻滞剂。
[0005]由于氢化喹唑啉具有重要的价值，许多科研工作者对该类化合物进行了合成研究，主要围绕加成反应、分子内的关环反应和脱氢反应进行；并且大多数有关生成二氢喹唑啉反应都为非手性反应。因此，非常有必要开发一种简单、便捷和高效的合成方法来合成手性的二氢喹唑啉化合物。其中，从非手性的二氢喹唑啉出发，通过不对称氢化的方法来合成手性二氢喹唑啉化合物还未见报道。

技术实现思路

[0006]基于上述背景，本专利技术旨在提供一种合成手性二氢喹唑啉化合物的方法。
[0007]为实现上述目的，本专利技术是通过以下技术方案来实现：
[0008]一种合成手性二氢喹唑啉化合物的方法，包括：将金属铱前体、双膦配体混合搅拌，制得铱催化剂；在氮气保护下，将铱催化剂、添加剂、非手性二氢喹唑啉化合物混合，加入反应溶剂，发生不对称氢化反应，即得所述手性二氢喹唑啉化合物，其反应式如下：
[0009][0010]式中，R1为H或者C1‑7的烷基、苯基或含有取代基的苯环，所述取代基为卤素、C1‑
C
20
的烷基取代基中的至少一种；
[0011]Ar为萘基或含有取代基的芳环，所述取代基为卤素、烷氧基、C1‑
C
20
的烷基取代基中的至少一种。
[0012]上述技术方案中，反应底物二氢喹唑啉化合物中不含有碳氧双键，其化学性质稳定，较难氢化。本专利技术基于烯胺亚胺互变异构策略，利用金属铱催化二氢喹唑啉化合物得到手性二氢喹唑啉化合物，具体体现在：金属铱催化剂首先选择性氢化二氢喹唑啉底物中的碳氮双键后，保留的双键会进行互变异构，由烯胺变为亚胺，将产物由手性的1,2,3,4
‑
四氢喹唑啉转变为手性的1,4
‑
二氢喹唑啉。
[0013]进一步地，所述金属铱前体为1,5
‑
环辛二烯氯化铱二聚体。
[0014]进一步地，所述双膦配体为如下结构中的一种或多种，其中二茂铁骨架的大位阻双膦配体对该反应对映体过量有明显的提高作用。
[0015][0016]进一步地，所述添加剂为溴氯海因、N
‑
碘代丁二酰亚胺、N
‑
氯代丁二酰亚胺、三氯异氰尿酸、二溴海因、二氯海因中的一种。
[0017]进一步地，所述反应溶剂为甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、三氟甲苯、苯、均三甲苯、氯苯和乙酸乙酯中的一种或多种。
[0018]进一步地，所述非手性二氢喹唑啉、添加剂、铱催化剂的摩尔比为1:(0.1～1):
(0.04～0.5)。
[0019]进一步地，所述不对称氢化反应的条件为：充入氢气500Psi，反应温度为25
‑
100℃、反应时间为1
‑
72h。
[0020]与现有技术相比，本专利技术的有益效果如下：
[0021](1)原料简单易得，操作简单。
[0022](2)反应分离方便，能获得主要的目标产物。
[0023](3)立体选择性好，能高对映选择性地得到单一的对映异构体，对映体过量最高可以取得92％。
[0024](4)反应条件温和，环境友好绿色。
附图说明
[0025]图1为本专利技术实施例1中手性二氢喹唑啉化合物A的单晶结构图。
具体实施方式
[0026]为了便于理解本专利技术，下面将对本专利技术进行更全面的描述。但是，本专利技术可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本专利技术的公开内容的理解更加透彻全面。
[0027]本专利技术非手性二氢喹唑啉底物的合成参考文献:Wu,H.；Liu,Y.；He,M.；Wen,H.；Cao,W.；Chen,P.；Tang,Y.Org.Biomol.Chem.,2019,17,8408
‑
8416.其余原料均为商业可得。
[0028]实施例1
[0029][0030]按照非手性二氢喹唑啉、添加剂、铱催化剂的摩尔比为1:0.1:0.14，称量1,5
‑
环辛二烯氯化铱二聚体[Ir(COD)Cl]2(0.002mmol)和双膦配体L1(0.005mmol)于安培瓶中，在手套箱内搅拌10分钟，制备铱催化剂。随后，在氮气保护下，将该铱催化剂转移至盛有反应底物非手性二氢喹唑啉1a(0.05mmol)和溴氯海因BCDMH(0.005mmol)的反应瓶中，加入反应溶剂甲苯，立即装入反应釜，充入氢气500Psi，在80℃下反应72小时后，停止反应，旋干溶剂，柱层析(R
f
＝0.45)得到白色固体，即为所述的手性二氢喹唑啉化合物A。
[0031]产物的对映体过量使用手性液相色谱测定，具体结果如表1。
[0032]实施例2～10
[0033]实施例2～10为实施例1的变化例，变化之处仅在于：双膦配体由L1替换为L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9或L10，结果详见表1。
[0034][0035]表1.合成手性二氢喹唑啉化合物配体条件的优化
[0036][0037][0038]实施例11～18
[0039]实施例11～18为实施例1的变化例，变化之处仅在于：反应溶剂由甲苯替换为二氯乙烷、四氢呋喃本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种合成手性二氢喹唑啉化合物的方法，其特征在于：将金属铱前体、双膦配体混合搅拌，制得铱催化剂；在氮气保护下，将铱催化剂、添加剂、非手性二氢喹唑啉化合物混合，加入反应溶剂，发生不对称氢化反应，即得所述手性二氢喹唑啉化合物，其反应式如下：式中，R1为H或者C1‑7的烷基、苯基或含有取代基的苯环，所述取代基为卤素、C1‑
C
20
的烷基取代基中的至少一种；Ar为萘基或含有取代基的芳环，所述取代基为卤素、烷氧基、C1‑
C
20
的烷基取代基中的至少一种。2.根据权利要求1所述的合成手性二氢喹唑啉化合物的方法，其特征在于：所述金属铱前体为1,5
‑
环辛二烯氯化铱二聚体。3.根据权利要求1所述的合成手性二氢喹唑啉化合物的方法，其特征在于：所述双膦配体为如下结构中的一种或多种：4.根据权利要求1所述的合成手性二氢喹唑...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵子彪，王晓艳，庞源，
申请(专利权)人：山西警察学院，
类型：发明
国别省市：