一种精氨酸甲基转移酶PRMT1抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种精氨酸甲基转移酶PRMT1抑制剂及其应用。本发明专利技术对PRMT1的抑制具有有效性和特异性，对肠腺癌、食管癌、肺腺癌、前列腺癌、肝癌、卵巢癌等多种来源肿瘤细胞具有广泛且良好的体内和体外的抗增殖能力，且在体内对正常细胞的杀伤较低，具备良好的体内安全性。性。性。

【技术实现步骤摘要】
一种精氨酸甲基转移酶PRMT1抑制剂及其应用


[0001]本专利技术属于抗肿瘤增殖
，具体涉及一种精氨酸甲基转移酶PRMT1抑制剂及其应用。

技术介绍

[0002]PRMT1是蛋白质中催化aDMA的主要酶，其主要偏向于甲基化RGG/RG基序上的精氨酸。PRMT1主要是通过调控不同的甲基化底物参与不同的生物学进程，从而实现多种多样的功能。
[0003]在乳腺癌细胞系和乳腺肿瘤样本中，与乳腺癌密切相关的蛋白BRCA1(Breast cancer type 1susceptibility protein)被鉴定并且证明能被PRMT1甲基化(PLoS One，2010.5(6)：p.e11379.)。BRCA1作为肿瘤抑制蛋白，参与细胞周期调控、DNA损伤修复和染色质重塑等多种生物学进程。PRMT1介导的BRCA1蛋白上的精氨酸甲基化可改变BRCA1结合到特定的基因启动子元件上，从而导致细胞基因组不稳定。此外，PRMT1还可甲基化DNA损伤修复通路中的关键蛋白MRE11(Meiotic recombination 11)和53BP1(TP53
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binding protein 1)。PRMT1介导的MRE11的甲基化调节了其在双链DNA上的外切酶活性，该活性是DNA损伤修复的检查点所必需的(Genes Dev，2005.19(6)：p.671
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6.)。同样，参与DNA损伤修复途径的53BP1也能被PRMT1甲基化，它的甲基化被证明是53BP1行使正常功能所必要的，将53BP1蛋白上受PRMT1甲基化的精氨酸突变后，降低了其与单链或双链DNA的结合，阻止了DNA修复机制的招募。同样，通过用甲基转移酶抑制剂处理细胞来抑制53BP1甲基化，破坏53BP1对受损DNA的定位，能形成较少的γH2AX焦点(Cell Cycle，2005.4(12)：p.1834
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41.)。综上所诉，PRMT1活性的失调可能导致DNA损伤的积累，而DNA损伤的积累是肿瘤发生的一个公认的诱因，因此也从侧面证实PRMT1对于癌症的发生发展至关重要。
[0004]除了DNA损伤修复的功能，PRMT1也参与到细胞信号转导的过程。例如，在雌激素信号转导中，PRMT1介导的雌激素受体ERα(Estrogen receptor)第260位精氨酸残基的甲基化促进ERα/Src/PI3K复合物的形成，这是进一步激活Akt通路的关键步骤(Mol Cell，2008.31(2)：p.212
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21.)(Steroids，2010.75(8
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9)：p.560
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4.)。值得注意的是，该通路在侵袭性乳腺肿瘤中被异常激活，且该复合物中成员的高水平表达是预后不良的显著标记物，与无病生存期降低相关，这一点也证实了ERα高水平的甲基化可触发异常细胞增殖(EMBO Mol Med，2012.4(11)：p.1200
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13.)。此外，PRMT1还被证明通过其他机制调节Akt(RAC
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alpha serine/threonine
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protein kinase)介导的信号传导，诱导细胞凋亡。其中一个例子是通过甲基化FOXO1(Forkhead box O1)上的第248和252位精氨酸残基，该甲基化修饰抑制Akt识别FOXO1，从而阻止其在相邻的S253残基上的被Akt修饰的磷酸化(Mol Cell，2008.32(2)：p.221
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31.)。最终导致FOXO1保留在细胞核中，免受蛋白酶体降解，从而增加其对靶基因的转录活性。同样，PRMT1结合并甲基化BCL
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2蛋白上细胞死亡拮抗剂(BAD)结构域的第94和96位精氨酸残基，抑制Akt在S99残基上的磷酸化，进而阻止14
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3蛋白的结合，导致细胞凋亡(ProcNatlAcad SciUS A，2011.108(15)：p.6085
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90.)。PRMT1还通过甲基化轴蛋白的
R378残基来调控Wnt信号通路，轴蛋白是Wnt通路的负调控因子(Oncogene，2011.30(20)：p.2379
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89.)。轴蛋白的甲基化增强了其与糖原合成酶激酶3β的相互作用，导致其降解减少。由于Wnt通路的异常调控是许多不同癌症的驱动因素，从而说明PRMT1的异常表达与肿瘤发生有关。
[0005]PRMT1在乳腺癌(Tumour Biol 32(3)：575
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582.)、结肠癌(Br J Cancer 99(12)：2094
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2099.)、肺癌(Oncotarget 8(46)：80278
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80285.)、前列腺癌(Oncol Rep 38(2)：1115
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1123.)中高表达，并且通过甲基化作用影响急性淋巴细胞性白血病(J Hematol Oncol 5：42.)、肺癌(J Biol Chem 290(21)：13479
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13489.)、乳腺癌(Breast Cancer 25(1)：74
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80.)、结肠癌(J Clin Invest 125(12)：4529
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4543.)细胞的生长、增殖和侵袭能力。
[0006]以上可知，PRMT1具备广泛的促癌功能与差异表达的特点，且其因作为酶蛋白而具备活性方便干预的特点，使其成为优异的潜在抗肿瘤药物靶标之一。

技术实现思路

[0007]本专利技术目的在于提供一种精氨酸甲基转移酶PRMT1抑制剂。
[0008]本专利技术的另一目的在于提供上述精氨酸甲基转移酶PRMT1抑制剂的应用。
[0009]本专利技术的技术方案如下：
[0010]一种精氨酸甲基转移酶PRMT1抑制剂，其结构式为
[0011][0012]在本专利技术的一个优选实施方案中，其结构式为
[0013]上述精氨酸甲基转移酶PRMT1抑制剂在制备抗肿瘤细胞增殖药物中的应用。
[0014]在本专利技术的一个优选实施方案中，所述肿瘤细胞来自于肠腺癌、食管癌、肺腺癌、前列腺癌、肝癌和卵巢癌。
[0015]一种抗肿瘤细胞增殖组合物，其有效成分包括上述精氨酸甲基转移酶PRMT1抑制剂。
[0016]在本专利技术的一个优选实施方案中，其有效成分为上述精氨酸甲基转移酶PRMT1抑制剂。
[0017]在本专利技术的一个优选实施方案中，所述肿瘤细胞来自于肠腺癌、食管癌、肺腺癌、前列腺癌、肝癌和卵巢癌。
[0018]本专利技术的有益效果是：
[0019]1、本专利技术对PRMT1的抑制具有有效性和特异性。
[0020]2、本专利技术对肠腺癌、食管癌、肺腺癌、前列腺癌、肝癌、卵巢癌等多种来源肿瘤细胞
具有广泛且良好的体内和体外的抗增殖能力，且在体内对正常细胞的杀伤较低，具备良好的体内安全性。<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种精氨酸甲基转移酶PRMT1抑制剂，其特征在于：其结构式为1.一种精氨酸甲基转移酶PRMT1抑制剂，其特征在于：其结构式为
2.如权利要求1所述的一种精氨酸甲基转移酶PRMT1抑制剂，其特征在于：其结构式为3.权利要求1或2所述的精氨酸甲基转移酶PRMT1抑制剂在制备抗肿瘤细胞增殖药物中的应用。4.如权利要求3所述的应用，其特征在于：所述肿瘤细胞来自于肠腺癌、食管癌、肺腺癌、前...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘文，邓贤明，李文娟，张保锭，林怡安，
申请(专利权)人：厦门大学，
类型：发明
国别省市：