一种胆管癌化疗联合免疫治疗疗效预测的模型及其应用制造技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，具体是一组基因组合(PSMB10、PSMB9、LAG3、CCL5、IFI35与SH2D1A)在制备预测胆管癌化疗联合免疫治疗疗效的试剂盒中的应用。本发明专利技术通过对胆管癌病人组织样本基因表达谱及治疗效果的分析筛选，提出了涉及所述基因组合的表达与评分模型，根据分值可预测病人接受化疗联合免疫治疗的效果。本发明专利技术以上述模型为基础，建立肿瘤样本中所述基因组合表达水平检测与评分的试剂盒，可有效指示胆管癌病人接受化疗联合免疫治疗的疗效，帮助临床医生对胆管癌病人进行精准的个体化评估，从而为患者带来更好的生存获益，对于胆管癌免疫治疗的有效应用具有重要价值。管癌免疫治疗的有效应用具有重要价值。

【技术实现步骤摘要】
一种胆管癌化疗联合免疫治疗疗效预测的模型及其应用


[0001]本专利技术涉及医药
，具体地说，是一组基于特定基因组合(PSMB10、PSMB9、LAG3、CCL5、IFI35与SH2D1A)的胆管癌病人接受化疗联合免疫治疗疗效预测的方法与模型，及其在制备预测胆管癌化疗联合免疫治疗疗效的试剂盒中的应用。

技术介绍

[0002]胆管癌(Biliary tract cancer,BTC)是起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤的统称，根据起源部位的不同，分为肝内胆管癌，肝门部胆管癌与远端胆管癌，是原发性肝癌中的一种。胆管癌具有潜伏期长、恶性程度高、预后差等特点。根治性手术是唯一能够治愈胆管癌的方法，但由于疾病诊断时多处于无法手术的中晚期，仅有约12％的胆管癌患者接收了根治性切除(Brindley PJ,et al.Cholangiocarcinoma.Nat Rev Dis Primers,2021,9:65)。目前无法接受手术治疗的胆管癌病人多接受系统治疗，包括化疗与免疫检查点抑制剂联合化疗等。吉西他滨或吉西他滨联合铂类的方案是目前主要的一线标准治疗方案，可显著延长部分患者的无进展生存期及总生存期，但仍不能令人满意(Valle J,et al:Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer.N Engl JMed 2010,362:1273
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1281)。随着免疫治疗的迅速发展，尤其是免疫检查点抑制剂的应用，为胆管癌治疗带来了新的曙光。其中的程序性死亡因子
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1(PD
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1)/程序性死亡因子配体
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1(PD
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L1)抑制剂在多种肿瘤治疗中取得突破性进展，改变了包括黑色素瘤、非小细胞肺癌在内的肿瘤治疗格局，然而其在胆管癌治疗中的应用研究起步相对较晚。在keynote028队列研究中发现帕博利珠单抗单药治疗特定类型胆管癌病人的肿瘤客观缓解率为21.4％；然而在keynote158研究中发现未经选择的胆管癌人群只有5.8％的患者可以获益(Bang Y
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J,et al:Pembrolizumab(pembro)for advanced biliary adenocarcinoma:Results from the KEYNOTE
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028(KN028)and KEYNOTE
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158(KN158)basket studies.Journal of Clinical Oncology,2019,37(15_suppl):4079
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4079)。后续研究发现PD
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L1抑制剂联合标准吉西他滨化疗方案用于胆管癌一线治疗较传统的化疗方案提高了8％的客观缓解率，总生存显著延长了1.3个月，目前已经成为胆管癌晚期一线可选择的另一项标准方案。。因此，目前认为免疫治疗联合化疗是有望改善胆管癌患者预后的重要手段。然而也应该看到接受化疗联合免疫治疗的病人中仍然有约30％的患者没有获益，此外部分患者接受联合治疗后表现出严重的毒副作用。考虑到胆管癌快速进展及极差预后的特点，建立精准预测性指标体系预测胆管癌病人接受化疗联合免疫治疗的疗效，将有助于病人的个体化用药指导，改善治疗效果。
[0003]已有研究显示在特定肿瘤类型中PD
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L1的表达、高微卫星不稳定性(high microsatellite instability,MSI
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H)与肿瘤突变负荷(tumor mutational burden,TMB)等指标具有指示患者能从免疫治疗中获益(Razvan Cristescu1,Robin Mogg1,Mark Ayers et al.Pan
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tumor genomic biomarkers for PD
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1checkpoint blockade
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based immunotherapy.Science,2018,362:eaar3593)。相较于单一指标在疗效预测中的应用，多指标的组合在指导免疫治疗中的作用受到广泛专注。肿瘤组织中干扰素应答基因组合评
分、T细胞炎症相关基因评分等在预测多种肿瘤接受PD
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1/PD
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L1治疗疗效中具有一定的指导意义。然而我们前期研究发现，这些指标并不能有效指示胆管癌病人接受化疗联合免疫治疗的疗效。因此目前还没有很好的指标模型能够指示可从免疫治疗联合化疗方案中获益的胆管癌亚组人群，亟需开发新的指标模型与检测手段，指导病人的个性化治疗。
[0004]免疫治疗的疗效被认为与肿瘤免疫微环境及肿瘤自身特征密切相关，因此以肿瘤组织样本作为研究对象更具科学性。除手术可获得肿瘤组织外，病理活检技术作为辅助胆管癌诊断的关键技术也可提供晚期不可手术病人的肿瘤组织。相较于蛋白表达水平检测，基因RNA表达水平检测具有灵敏度和特异性好、定量准确与操作简便等优点，且对样本的兼容性好，适用于少量的冰冻与石蜡样本检测(如病理穿刺样本切片)，可在不增加胆管癌患者额外侵入式检测的风险的条件下，直接检测肿瘤组织相关指标。
[0005]综合以上所述，建立一种基于肿瘤样本特定基因组合表达水平的检测与评分模型，用于预测患者接受化疗联合免疫治疗的疗效，对于辅助胆管癌临床精准治疗与个体化用药具有重要意义。在此基础上开发的检测试剂或试剂盒具有潜在的应用前景。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种可用于精准预测胆管癌患者接受化疗联合免疫治疗疗效的检测与评分模型；本专利技术的另一目的在于根据这一模型提供可检测相关基因表达水平的试剂或试剂盒，应用于胆管癌患者化疗联合免疫治疗疗效的预测。
[0007]本专利技术的第一方面，提供一种预测胆管癌病人接受化疗联合免疫检查点治疗的疗效与预后模型的构建方法，具体包括如下步骤：
[0008](1)收集接受化疗联合免疫治疗的胆管癌患者的治疗前肿瘤样本与临床治疗效果数据；
[0009](2)检测肿瘤样本的转录组数据，通过与患者的客观缓解率与无进展生存期等指标进行相关性分析，得到与治疗效果有显著相关的基因；
[0010](3)通过将筛选得到的基因进行特定组合评分，共同构建预测胆管癌化疗联合免疫治疗的疗效预测的模型。
[0011]进一步的，所述的步骤(2)中筛选得到的预测胆管癌病人接受化疗联合免疫治疗的疗效相关的基因为PSMB10、PSMB9、LAG3、CCL5、IFI35与SH2D1A。
[0012]进一步的，所述的胆管癌包括肝内胆管癌、肝门部胆管癌与肝外胆管癌等。
[0013]进一步的，所述的样本为胆管癌患者接受化疗联合免疫治疗方案前的肿瘤样本，包括肿瘤活检穿刺样本与手术样本等。
[0014]进一步的，所述的构建方法中还包括对所述模型进行验证的步骤。
[001本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种基因组合在制备预测胆管癌病人接受化疗联合免疫检查点治疗的疗效的试剂盒中的应用，其特征在于，所述的基因组合由基因PSMB10、PSMB9、LAG3、CCL5、IFI35与SH2D1A组成。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的试剂盒包含特异性检测肿瘤组织中PSMB10、PSMB9、LAG3、CCL5、IFI35与SH2D1A基因表达水平的试剂。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的试剂盒以PSMB10、PSMB9、LAG3、CCL5、IFI35与SH2D1A这六个基因表达水平的平均值作为评分，根据分值预测胆管癌病人接受化疗联合免疫治疗的疗效。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的试剂盒是检测肿瘤组织中PSMB10、PSMB9、LAG3、CCL5、IFI35与SH2D1A基因的RNA表达水平，进行标准化转换后，以其算数平均值作为评分，根据分值预测胆管癌病人接受化疗联合免疫检查点治疗的疗效。5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的胆管癌包括肝内胆管癌、肝门部胆管癌与肝外胆管癌。6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的胆管癌病人为准备接受化疗联合免疫检查点...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾添美，潘宇飞，袁振刚，高勇，陈东升，宋云杰，
申请(专利权)人：中国人民解放军海军军医大学第三附属医院，
类型：发明
国别省市：