神经肽在治疗骨损伤疾病中的用途制造技术

本发明专利技术涉及一种使用神经肽增强血管生成和骨生成，以便治疗骨损伤疾病的方法。本发明专利技术还提供了一种作为自组装涂层的包含神经肽和蛋白的重组蛋白以及所述重组蛋白用于治疗骨损伤疾病的用途。损伤疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】energy homeostasis through hypothalamic signaling)，Chin J Physiol,2019.62(2):p.47
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52；Yu,H.P.等，在Neuro 2A细胞中NPFF2受体的激活通过活化ERK信号传导途径来刺激神经突生长(Activation of NPFF2 receptor stimulates neurite outgrowth in Neuro 2A cells through activation of ERK signaling pathway)，Peptides,2016.86:p.24
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32)。此前，很少有研究报道NPVF与骨骼系统之间的相关性。NPVF在该领域中的确切分子机制仍未被阐明。

技术实现思路

[0003]一方面，本公开提供了一种神经肽或包含神经肽的药物组合物的用途，其用于制备在受试者中诱导或增强牙齿、软骨、骨或其组合的修复、再生或形成的产品。
[0004]所述产品包括药物、试剂盒或医疗设备。
[0005]本公开提供了一种在受试者中诱导或增强牙齿、软骨、骨或其组合的修复、再生或形成的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的神经肽或包含神经肽的药物组合物。
[0006]本公开提供了一种神经肽或包含神经肽的药物组合物，其用于在受试者中诱导或增强牙齿、软骨、骨或其组合的修复、再生或形成。
[0007]所述受试者患有牙齿、软骨或骨的缺损、断裂的病症或疾病。
[0008]所述受试者在种植牙、牙周病科、上颌
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颅面矫形外科程序中需要骨空隙填充。
[0009]所述软骨的缺损、断裂的病症或疾病包括完全或部分厚度的关节软骨缺损、骨软骨缺损、骨关节炎、关节缺损或由创伤、运动或重复性应力引起的缺损。
[0010]所述骨的缺损、断裂的病症或疾病包括骨缺损、骨折、骨质疏松症、骨软化症、代谢性骨病、外伤性骨折、应力性骨折、骨癌以及包含骨关节炎、类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、狼疮、痛风或滑囊炎的关节疾病。
[0011]一方面，本专利技术的药物组合物被配制成与其目标给药途径相容，所述给药途径包括局部注射。本专利技术的药物组合物通过浸渍或涂层有所述活性神经肽或重组蛋白的装置例如支架或导管给药。
[0012]一方面，本公开提供了一种神经肽或包含神经肽的药物组合物的用途，其用于制备在受试者中治疗缺血性血管疾病的药物。
[0013]本公开提供了一种在受试者中使用有效量的神经肽或包含神经肽的药物组合物来治疗缺血性血管疾病的方法。
[0014]本公开提供了一种神经肽或包含神经肽的药物组合物，其用于在受试者中治疗缺血性血管疾病。
[0015]一方面，本公开提供了一种神经肽或包含神经肽的药物组合物的用途，其用于制备在受试者中增强骨生成和/或血管生成的药物。
[0016]本公开提供了一种在受试者中使用有效量的神经肽或包含神经肽的药物组合物来增强骨生成和/或血管生成的方法。
[0017]本公开提供了一种神经肽或包含神经肽的药物组合物，其用于在受试者中增强骨生成和/或血管生成。
[0018]所述受试者是人类受试者或动物受试者。
[0019]在某些实施方式中，所述神经肽包含或者是选自PrRP家族、NPFF家族、RFRP家族、KiSS
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1家族和QRFP家族的RF酰胺，优选地，所述NPFF家族包含或选自NPFF、NPAF、NPSF、RFFP
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1和NPVF(RFFP
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3)，更优选地，所述神经肽包含或者是NPVF。
[0020]在某些实施方式中，所述神经肽是内源的并且源自于哺乳动物，优选地，所述哺乳动物包括人、大鼠、小鼠和牛。
[0021]在某些实施方式中，所述NPFF包含SQAFLFQPQRF(人类，SEQ ID NO：5)、SPAFLFQPQRF(牛或小鼠，SEQ ID NO：6)或NPAFLFQPQRF(大鼠，SEQ ID NO：7)；所述NPAF包含AGEGLNSQFWSLAAPQRF(人类，SEQ ID NO：8)、AGEGLSSPFWSLAAPQRF(牛，SEQ ID NO：9)、QFWSLAAPQRF(小鼠，SEQ ID NO：10)或EFWSLAAPQRF(大鼠，SEQ ID NO：11)；所述RFFP
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1包含MPHSFANLPLRF(人类，SEQ ID NO：12)、MPPSAANLPLRF(牛，SEQ ID NO：13)、VPHSAANLPLRF(小鼠或大鼠，SEQ ID NO：14)；NPVF包含VPNLPQRF(人类，SEQ ID NO：3)、AMAHLPLRLGKNREDSLSRWVPNLPQRF(牛，SEQ ID NO：15)、VNMEAGTRSHFPSLPQRF(小鼠，SEQ ID NO：16)或ANMEAGTMSHFPSLPQRF(大鼠，SEQ ID NO：17)。
[0022]在某些实施方式中，所述神经肽在末端包含PQRF(SEQ ID NO：1)或PLRF(SEQ ID NO：4)的氨基酸序列。
[0023]在某些实施方式中，NPVF是包含X1PX2LPQRF(SEQ ID NO：2)的氨基酸序列的多肽，X1是V或F，X2是N或S。
[0024]在某些实施方式中，NPVF是包含下述氨基酸序列的多肽：
[0025]1)VPNLPQRF(SEQ ID NO：3)的氨基酸序列；
[0026]2)与SEQ ID NO：2或3具有至少约70％、约80％、约85％、约90％、约95％、约99％或更高的同一性，并在末端包含PQRF的氨基酸序列；或
[0027]3)与SEQ ID NO：2或3相比具有一个或多个氨基酸的添加、缺失和/或替换的氨基酸序列，
[0028]所述NPVF可以在所述受试者中增强骨生成和/或血管生成。
[0029]在某些实施方式中，所述NPVF是带有或不带标签的多肽，所述标签是用于蛋白质纯化的亲和标签，例如葡萄球菌A蛋白、谷胱甘肽
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S
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转移酶、麦芽糖结合蛋白、纤维素结合蛋白、几丁质结合结构域、硫氧还蛋白、链霉亲和素、RNA酶I、多组氨酸、人生长激素、泛素或抗体表位；增强溶解性的标签，例如麦芽糖结合蛋白、NusA、谷胱甘肽
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S
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转移酶、TrxA、Fh8、SUMO、Z
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标签或Halo标签；或用于报告基因表达的标签，例如β
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半乳糖苷酶、荧光素酶或荧光蛋白；所述标签也可以选自c
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Myc、His、HA、GST、MBP、Flag和Arg6。
[0030]在某些实施方式中，所述受试者是非人类哺乳动物或人类。
[0031]另一方面，本公开提供了一种作为自组装涂层的重组蛋白，其包含神经肽和淀粉样蛋白。
[0032]在某些实施方式中，所述神本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种神经肽或包含神经肽的药物组合物的用途，其用于制备在受试者中诱导或增强软骨、骨或其组合的修复、再生或形成的产品。2.一种神经肽或包含神经肽的药物组合物的用途，其用于制备在受试者中治疗缺血性血管疾病的产品，优选地，所述产品包括药物、试剂盒或医疗设备。3.一种神经肽或包含神经肽的药物组合物的用途，其用于制备在受试者中增强骨生成和/或血管生成的药物。4.权利要求1
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3中的任一项所述的用途，其中所述产品包括药物、试剂盒或医疗设备。5.权利要求1
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3中的任一项所述的用途，其中所述神经肽包含或者是选自PrRP家族、NPFF家族、RFRP家族、KiSS
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1家族和QRFP家族的RF酰胺，优选地，所述NPFF家族选自NPFF、NPAF、NPSF和NPVF，更优选地，所述神经肽包含或者是NPVF。6.权利要求1
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3中的任一项所述的用途，其中所述神经肽是内源的并且源自于哺乳动物，优选地，所述哺乳动物包括人、大鼠、小鼠和牛。7.权利要求1
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3中的任一项所述的用途，其中所述神经肽是重组的，并在末端包含PQRF或PLRF的氨基酸序列。8.权利要求1
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3中的任一项所述的用途，其中所述药物组合物通过局部注射给药到所述受试者或通过浸渍或涂层有所述神经肽的支架给药到所述受试者。9.权利要求5所述的用途，其中所述NPVF是包含X1PX2LPQRF(SEQ ID NO：2)的氨基酸序列的多肽，所述X1是V或F，所述X2是N或S。10.权利要求5所述的用途，其中所述NPVF是包含下述氨基酸序列的多肽：1)VPNLPQRF(SEQ ID NO：3)的氨基酸序列；2)与SEQ ID NO：2或3具有至少约70％、约80％、约85％、约90％、约95％、约99％或更高的同一性，并在末端包含PQRF(SEQ ID NO：1)的氨基酸序列；或3)与SEQ ID NO：2或3相比具有一个或多个氨基酸的添加、缺失和/或替换的氨基酸序列，所述NPVF可以在所述受试者中增强骨生成和/或血管生成，或在所述受试者中诱导或增强软骨、骨或其组合的修复、再生或形成。11.权利要求5所述的用途，其中所述NPVF是带有或不带标签的多肽。12.权利要求11所述的用途，其中所述标签是包含葡萄球菌A蛋白、谷胱甘肽
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S
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转移酶、麦芽糖结合蛋白、纤维素结合蛋白、几丁质结合结构域、硫氧还蛋白、链霉亲和素、RNA酶I、多组氨酸、人生长激素、泛素或抗体表位的用于蛋白质纯化的亲和标签，包含麦芽糖结合蛋白、NusA、谷胱甘肽
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S
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转移酶、TrxA、Fh8、SUMO、Z
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标签或Halo标签的增强溶解性的标签，或含有β
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半乳糖苷酶、荧光素酶或荧光蛋白的用于报告基因表达的融合标签。13.权利要求1
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3中的任一项所述的用途，其中所述受试者患有软骨或骨的缺损、断裂的病症或疾病，或者所述受试者在种植牙、牙周病科或上颌
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颅面矫形外科程序中需要骨空隙填充。14.权利要求13所述的用途，其中所述软骨或骨的缺损、断裂的病症或疾病包括骨缺损、骨折、骨质疏松症、骨软化症、代谢性骨病、外伤性骨折、应力性骨折、骨癌以及包含骨关节炎、类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、狼疮、痛风或滑囊炎的关节疾病。15.权利要求13所述的用途，其中所述软骨或骨的缺损、断裂的病症或疾病包括完全或
部分厚度的关节软骨缺损、骨软骨缺损、骨关节炎、关节缺损或由创伤、运动或重复性应力引起的缺损。16.权利要求1
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3中的任一项所述的用途，其中所述受试者是非人类哺乳动物或人类。17.一种作为自组装涂层的重组蛋白，其包含神经肽和淀粉样蛋白。18.权利要求17所述的重组蛋白，其中神经肽包含或者是选自PrRP家族、NPFF家族、RFRP家族、KiSS
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1家族和QRFP家族的RF酰胺，优选地，所述NPFF家族选自NPFF、NPAF、NPSF和NPVF，更优选地，所述神经肽包含或者是NPVF；所述淀粉样蛋白包括CsgA、Aβ
(1
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42)
、TTR1、α
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突触核蛋白、Sup35、Fus、TDP43、CP43、Ure2p、胰岛素、β
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乳球蛋白、PTL、Mfp、疏水蛋白、弹性蛋白或BSA。19.权利要求17或18所述的重组蛋白，其中神经肽在末端包含PQRF或PLRF的氨基酸序列。20.权利要求17或18所述的重组蛋白，所述NPVF...

【专利技术属性】
技术研发人员：钟超，王艳怡，
申请(专利权)人：深圳先进技术研究院，
类型：发明
国别省市：