一种巨噬细胞膜包覆的异位子宫内膜靶向纳米粒、制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种巨噬细胞膜包覆的异位子宫内膜靶向纳米粒、制备方法及应用，属于药物制剂技术领域，该靶向纳米粒包括内核和包被在内核外面的M1型巨噬细胞膜；所述内核为药物纳米粒或药物脂质纳米粒，药物选自雌激素拮抗剂和/或雌激素合成抑制剂。该靶向纳米粒利用CCL2

【技术实现步骤摘要】
一种巨噬细胞膜包覆的异位子宫内膜靶向纳米粒、制备方法及应用


[0001]本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种巨噬细胞膜包覆的异位子宫内膜靶向纳米粒、制备方法及应用。

技术介绍

[0002]子宫内膜异位症(Endometriosis,EMs)是指具有生长功能的子宫内膜组织出现在子宫腔以外的身体部位，如腹腔、卵巢等，是一种严重影响妇女身心健康和生活质量的妇科常见病，育龄妇女的发病率超过20％。临床表现有不孕、慢性盆腔疼痛、痛经、月经失调等，是一种良性病变，但具有种植、转移、浸润和复发等恶性生物学行为，严重影响患者的生活质量，也是困扰患者和医生的难治之症。
[0003]目前临床上主要是采取手术和药物治疗子宫内膜异位症，手术切除异位内膜不能彻底根除疾病，仅能减轻患者症状，同时还会引起泌尿道、肠道、血管部位的并发症，且术后疼痛和异位内膜病灶的复发率依然非常高。
[0004]药物治疗在子宫内膜异位症的长期治疗中占主导地位，其中激素相关疗法是公认的有效治疗手段。异位内膜呈现局部高雌激素状态，雌激素可刺激异位内膜细胞增殖、促进异位子宫内膜的生长，加速子宫内膜异位症的进展。公认有效的激素疗法是通过降低患者雌激素水平治疗子宫内膜异位症，采用的是性激素抑制治疗。通过降低患者全身的雌激素水平，使异位子宫内膜萎缩、退化、坏死，达到治疗子宫内膜异位症的目的。然而，血液雌激素水平降低，干扰全身激素依赖器官的生理机能，副作用明显，可出现潮热、盗汗、阴道干燥、恶心、头痛等血管舒缩症状及不可逆的骨丢失等不良反应。长期低雌激素血症，会引起原始卵泡减少，卵泡闭锁，引起卵巢功能受损，导致不孕，同时也会引致骨质疏松和血脂代谢异常等症状，影响患者的生活质量。
[0005]此外，公开号为CN106539790A的中国专利文献公开了一种治疗子宫内膜异位症的化合物，该化合物的结构如下式所示：
[0006][0007]该化合物主要可以改善盆腔局部血液循环，缓解盆腔粘连，调节其紊乱的细胞免疫功能，改善自身免疫反应的存在和异常，但是只能对子宫内膜异位症起到缓解作用；公开号为CN103169918A、CN104083551A等中国专利文献还公开了治疗子宫内膜异位症的中药组合物，但是其治疗机理尚不明确，疗效有待进一步验证。

技术实现思路

[0008]为了解决上述现有技术中存在的问题，本专利技术提供了一种巨噬细胞膜包覆的异位子宫内膜靶向纳米粒，该纳米粒利用CCL2
‑
CCR2机制的天然靶向功能，靶向输送药物至异位子宫内膜病灶处，降低局部雌激素水平，能够在不降低患者生活质量的情况下实现子宫内膜异位症的治疗。
[0009]具体采用的技术方案如下：
[0010]一种巨噬细胞膜包覆的异位子宫内膜靶向纳米粒，包括内核和包被在内核外面的M1型巨噬细胞膜；所述内核为药物纳米粒或药物脂质纳米粒，药物选自雌激素拮抗剂和/或雌激素合成抑制剂。
[0011]M1型巨噬细胞高表达趋化因子受体CCR2，异位子宫内膜高表达趋化因子配体CCL2，通过CCL2
‑
CCR2机制，招募CCR2高表达的细胞向异位内膜部位移动，M1型巨噬细胞膜包覆药物纳米粒或药物脂质纳米粒后，可靶向输送药物至异位子宫内膜，发挥天然靶向性。
[0012]M1型巨噬细胞由M0型巨噬细胞诱导分化得到，M1型巨噬细胞膜提取自M1型巨噬细胞；可选的，M1型巨噬细胞由小鼠单核巨噬细胞白血病细胞RAW264.7经脂多糖刺激诱导分化形成。
[0013]内核可以是单独的所述药物组成的纳米粒，也可以是所述药物经脂质包封形成的药物脂质纳米粒，优选的，药物与脂质的重量比为1：4
‑
10。
[0014]所述脂质包括单甘酯、卵磷脂、硬脂酸中至少一种，优选的，脂质中，单甘酯、卵磷脂和硬脂酸的质量比为1
‑
10：0
‑
5：0
‑
10。
[0015]优选的，药物纳米粒或药物脂质纳米粒的粒径为50
‑
200nm。
[0016]雌激素拮抗剂通过拮抗异位子宫内膜部位的雌激素的作用，发挥治疗作用，优选巴多昔芬；雌激素合成抑制剂，通过抑制异位子宫内膜部位的雌激素合成，降低局部雌激素水平，发挥治疗作用，优选阿那曲唑。
[0017]优选的，M1型巨噬细胞膜中总蛋白与药物的质量比为1：0.1
‑
1，上述参数下载药量为5％
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50％，可以有效实现子宫内膜异位症模型小鼠的体内靶向。
[0018]本专利技术还提供了所述巨噬细胞膜包覆的异位子宫内膜靶向纳米粒的制备方法，具体包括以下步骤：
[0019](1)将所述药物或者所述药物与脂质的混合物通过沉淀法制备得到药物纳米粒或药物脂质纳米粒；
[0020](2)将M1型巨噬细胞膜与药物纳米粒，或M1型巨噬细胞膜与药物脂质纳米粒通过超声法、挤出法或微流控方法制备得到巨噬细胞膜包覆的异位子宫内膜靶向纳米粒。
[0021]优选的，药物纳米粒的制备方法为：将阿那曲唑溶于乙醇，配成浓度10
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50mg/ml的药物溶液，60℃加热搅拌条件下，将阿那曲唑的乙醇溶液快速注入到10倍体积的水中，持续搅拌0
‑
5min，冷却至室温，得到药物纳米粒。
[0022]优选的，药物脂质纳米粒的制备方法为：将巴多昔芬与脂质按照一定比例在加热条件下溶于乙醇，60℃加热搅拌条件下，将巴多昔芬和脂质的乙醇溶液快速注入到10倍体积的水中，持续搅拌0
‑
5min，冷却至室温，得到药物脂质纳米粒。
[0023]本专利技术还提供了所述巨噬细胞膜包覆的异位子宫内膜靶向纳米粒在制备用于治疗子宫内膜异位症的药物制剂中的应用。
[0024]优选的，所述用于治疗子宫内膜异位症的药物制剂为注射制剂，使用剂量为1.5mg/kg。
[0025]与现有技术相比，本专利技术的有益效果在于：
[0026]本专利技术采用异位子宫内膜靶向的M1型巨噬细胞膜，利用其CCL2
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CCR2机制的天然靶向功能，靶向输送雌激素受体拮抗剂巴多昔芬或雌激素合成酶抑制剂阿那曲唑至异位子宫内膜病灶处，发挥局部拮抗雌激素作用或局部降低雌激素水平的功能，拮抗雌激素对异位子宫内膜的生长促进作用，使异位内膜萎缩、坏死，达到治疗子宫内膜异位症的目的。本专利技术避开了现有下丘脑
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垂体
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卵巢轴的全身激素疗法，避免了全身激素疗法带来的全身性的激素水平变化带来的副作用，提高了患者的生活质量。
附图说明
[0027]图1为巨噬细胞膜囊泡和巨噬细胞膜包覆的异位子宫内膜靶向纳米粒的透射电镜图，其中，A为M0
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CNVs，B为M1
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CNVs，C为M1
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CNVs/BAZ
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SLN。
[0028]图2为Ishikawa细胞对迁移的M0
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种巨噬细胞膜包覆的异位子宫内膜靶向纳米粒，其特征在于，包括内核和包被在内核外面的M1型巨噬细胞膜；所述内核为药物纳米粒或药物脂质纳米粒，药物选自雌激素拮抗剂和/或雌激素合成抑制剂。2.根据权利要求1所述巨噬细胞膜包覆的异位子宫内膜靶向纳米粒，其特征在于，M1型巨噬细胞由M0型巨噬细胞诱导分化得到，M1型巨噬细胞膜提取自M1型巨噬细胞。3.根据权利要求1所述巨噬细胞膜包覆的异位子宫内膜靶向纳米粒，其特征在于，药物脂质纳米粒由所述药物经脂质包封形成，药物与脂质的重量比为1：4
‑
10。4.根据权利要求1所述巨噬细胞膜包覆的异位子宫内膜靶向纳米粒，其特征在于，药物纳米粒或药物脂质纳米粒的粒径为50
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200nm。5.根据权利要求1所述巨噬细胞膜包覆的异位子宫内膜靶向纳米粒，其特征在于，所述雌激素拮抗剂为巴多昔芬。6.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟廷廷，胡富强，袁弘，于芹，袁任翔，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：