MPBA-IR-780化合物在制备用于肿瘤治疗药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开一种MPBA

【技术实现步骤摘要】
MPBA
‑
IR
‑
780化合物在制备用于肿瘤治疗药物中的应用


[0001]本专利技术涉及化学技术和医药领域，涉及用于肿瘤光热治疗和硼中子俘获治疗联合疗法的药物化合物的合成，具体的涉及七甲川花菁类荧光小分子IR
‑
780与巯基苯硼酸(Mercaptophenylboric acid，MPBA)及其同系物的反应及产物分离提纯方法和医学应用。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤已经成为当今致死率最高的疾病之一，对于其治疗方法的探索从未停止，目前常见的肿瘤治疗方法有外科手术、化学药物治疗、放射治疗以及免疫治疗等。在临床上通常选用外科手术切除肿瘤组织，然后联合使用各种方法进行病灶、转移灶、淋巴结清扫等方式来达到最佳的治疗效果。光热治疗(Photothermal Therapy，PTT)和硼中子俘获治疗(Boron Neutron Capture Therapy，BNCT)是各种肿瘤治疗方法中的较新的技术，已经有多年的研究积累并逐步在临床上推广应用。现有的研究中，为减少副作用及辐射风险，BNCT通常采用一次性辐照治疗的方法，而PTT则因为光热作用有限往往会进行多次反复光照治疗，两种方法的联合治疗有可能通过BNCT方法首先杀灭大量的癌细胞，之后通过PTT反复治疗继续清扫残余病灶，或首先采用PTT方法在肿瘤期中限制肿瘤组织生长，然后利用BNCT方法杀灭肿瘤组织，从而获得更好的治疗效果。
[0003]光热治疗是将具有较高光热转换效率的材料注射入人体，通过靶向识别使之聚集在肿瘤组织附近，并在外部光源(一般是近红外光)的照射下将光能转化为热能来杀死癌细胞的一种治疗方法。其中高光热转换效率的光敏剂是PTT的关键，研究较多的包括贵金属纳米颗粒如金、银、铂等；碳族纳米材料如石墨烯、碳纳米棒等；金属元素与非金属元素共同组成的化合物如硫化铜、硫化锌等；有机燃料如吲哚菁绿、普鲁士蓝系列染料及上述材料的各种衍生物等。2
‑
(2
‑
(2
‑
氯
‑3‑
(2
‑
(3，3
‑
二甲基
‑1‑
丙基吲哚
‑2‑
亚甲基)亚乙基)环己
‑1‑
烯
‑1‑
基)乙烯基)
‑
3，3
‑
二甲基
‑1‑
丙基
‑
3H
‑
吲哚
‑1‑
鎓碘化物(IR
‑
780)即是其中一种，属于吲哚菁绿系列染料中的一种，在波长750
‑
830nm处有最大吸收并转换成热，使肿瘤组织升温从而杀死肿瘤细胞。PTT使用的外部光源主要是近红外光甚至期望能使用红外光，目的是获得更大的组织穿透深度同时降低光源照射对组织的直接伤害，但限于光敏剂的最大吸收波长，目前主要研究的仍然是近红外光，而且往往只对能直接被近红外光照射穿透的浅表肿瘤，如上皮细胞癌有效。此外，为了获得较好的治疗效果，PTT往往需要多次、反复照射才能有效杀死肿瘤细胞。
[0004]硼中子俘获治疗是一种细胞尺度的靶向二元放射性治疗方法。BNCT杀灭肿瘤细胞的原理是非放射性同位素
10
B在被热中子轰击后发生核裂变反应生成一个α粒子和一个7Li原子，α粒子产生对细胞的致死效应，但其作用范围仅为一个细胞大小，因此可以做到在有效杀死癌细胞的同时几乎不损伤周围的正常组织。BNCT的必要条件是中子辐照和能以足够的数量富集到肿瘤细胞的
10
B原子，含有
10
B原子的化合物被称作硼携带剂或硼药，目前，已经被批准用于临床的硼药仅有4
‑
二羟基硼基
‑
L
‑
苯丙氨酸(L
‑
BPA)和十一氢巯基十二硼化钠(BSH)两种。目前，BNCT方法已经在黑色素瘤、脑胶质瘤、头颈部肿瘤等浅表肿瘤上开展了
临床研究，但获得更为有效的硼药仍然是该方法发挥作用的关键。
[0005]基于IR
‑
780染料，中国专利技术专利CN111004624A和CN113476602A公开了一种新型近红外荧光探针分子，将两分子的IR
‑
780与一分子的1,2
‑
二苯基
‑
1,2
‑
二(4
‑
羟基苯)乙烯连接，形成IR
‑
780与四苯乙烯(TPE)结构结合的化合物，用于光热治疗和光动力治疗，具有诊疗一体化的功能；中国专利技术专利CN105038295A公开了一种基于菁染料为骨架的近红外荧光化合物，是将IR
‑
780与哌嗪、4
‑
氯
‑7‑
硝基
‑
2,1,3
‑
苯并氧杂恶二唑先后结合，得到的化合物可用于近红外荧光识别硫化氢分子；中国专利技术专利公开CN102491930A公开了一种以IR
‑
780为母体，与异丙胺、苄胺、甲乙胺、N
‑
甲基苯胺、乙二胺、己二胺、对苯二胺等结合得到的pH值响应的荧光探针分子，具有很高的荧光量子产率；中国专利技术专利CN104099089A公开了IR
‑
780与介孔硅结合形成的近红外介孔硅荧光纳米探针，生物相容性良好；中国专利技术专利ZL201510312670公开了IR
‑
780与1,8
‑
萘酰亚胺结构结合得到的荧光探针分子，可以选择性地识别谷胱甘肽(GSH)；中国专利技术专利CN108329404A公开了IR
‑
780与壳聚糖硬脂酸结合，并包封阿霉素药物得到的载药胶束，可以靶向肿瘤细胞并在近红外光下快速释放药物，诱导肿瘤细胞凋亡提高抗肿瘤治疗效果。但上述关于IR
‑
780的修饰、改性等均只涉及荧光探针或光热治疗等，并未链接含硼化合物结构并用于PTT
‑
BNCT联合治疗。
[0006]在BNCT的硼携带剂研究领域，李纪元等在《走进曙色的冷门方向:硼携带剂发展历程简述》(中国科学
·
化学，2020，50(10):1296)中总结了过去几十年中硼携带剂的发展历程和已有的研究种类，包括含硼小分子、含硼生物大分子、含硼纳米药物等。中国专利技术专利CN109942608A和CN109988187A分别公开了一种含硝基咪唑的多硼苯丙氨酸类化合物，和一种含碳硼烷的苯丙氨酸类化合物，这两种分子均可用于BNCT治疗，但未涉及诊疗或用于光热治疗。中国专利技术专利CN111204736A公开了一种含硼碳量子点，由于量子点具有体内体外荧光发光性质，其可以用于BNCT治疗和荧光诊断，但未涉及光热治疗；中国专利技术专利CN1988848A和CN1968705A均公开了一种含碳硼烷5,10,15,20－四苯基卟啉化合物，其可用于BNCT治疗和光动力治疗(Photodynamict本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种MPBA
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IR
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780化合物，其特征在于，该化合物中含有一个苯硼酸结构和七甲川花菁结构，其合成结构式如下所示：2.根据权利要求1所述的一种MPBA
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IR
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780化合物，其特征在于，所述MPBA(Mercaptophenylboric acid，巯基苯硼酸)及其同系物包括4
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巯基苯硼酸、3
‑
巯基苯硼酸、2
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巯基苯硼酸以及他们的混合物。3.根据权利要求1或2任一项所述的一种MPBA
‑
IR
‑
780化合物，其特征在于，所述化合物通过IR
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780中的含氯结构与巯基苯硼酸中的巯基之间的消去反应合成；合成路线包括：将MPBA或其同系物与IR
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780常温下溶于有机溶剂中，其中MPBA或其同系物与IR
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780的用量按摩尔比为1～3:1；然后加入有机碱，有机碱与IR
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780的摩尔比为1:2～1；在惰性气氛环境下反应，反应温度为20
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70℃，反应时间为12
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48h；反应结束后用柱层析的方法分离提纯产物。4.根据权利要求3所述的一种MPBA
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IR
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780化合物，其特征在于，所述有机碱...

【专利技术属性】
技术研发人员：张弢，马凯祎，
申请(专利权)人：南京大学，
类型：发明
国别省市：