SOD1作为生物标志物在制备用于提高头颈鳞癌对阿法替尼的敏感性的药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了SOD1作为生物标志物在制备用于提高头颈鳞癌对阿法替尼的敏感性的药物中的应用，通过药物基因组学分析筛选得到有效的阿法替尼药效标志物SOD1，经过体内和体外实验均验证了SOD1低表达的头颈磷癌对阿法替尼具有更高敏感性，SOD1抑制剂和阿法替尼的联合用药可以用于临床上头颈磷癌患者的精准用药，具有较大的应用前景。具有较大的应用前景。具有较大的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
SOD1作为生物标志物在制备用于提高头颈鳞癌对阿法替尼的敏感性的药物中的应用


[0001]本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及SOD1作为生物标志物在制备用于提高头颈鳞癌对阿法替尼的敏感性的药物中的应用。

技术介绍

[0002]头颈癌是世界第六大常见癌症类型，包括起源于鼻窦、鼻腔、口腔、咽、喉等部位的上皮性恶性肿瘤，全球每年的发病人数超过55万，死亡人数超过 30万，其中95％以上的头颈癌均为头颈鳞癌。目前，手术、放疗和化疗仍是头颈鳞癌的主要治疗手段，但在一定程度上也会造成头颈部器官及功能的损害，并导致患者的生活质量下降。近年来，随着测序技术及多组学分析技术的进展，靶向治疗特异性地作用于肿瘤发生、发展中起关键作用的靶分子及其调控的信号转导通路，显示出高效、低毒等特点，已成为多种癌症类型治疗的主流。然而头颈鳞癌的遗传学特征显示其以抑癌基因突变为主，正面临着靶向药物治疗策略极度匮乏的现状。
[0003]阿法替尼(Afatinib)是表皮生长因子受体(Epidermal growth factorreceptor，EGFR)和人表皮生长因子受体2(Human epidermal growth factor receptor2，HER2)酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。已有相关报道证明Afatinib在铂类为基础的治疗失败后对复发或转移性HNSCC仍然有效，并被用作复发或转移性头颈鳞癌患者的二线治疗。然而，在一项原发性未切除、局部晚期、中高危的头颈鳞癌患者辅助治疗的临床试验(LUX
‑
Head&Neck2)中，评估阿法替尼对比安慰剂，研究未能证明阿法替尼在无病生存期上相比安慰剂存在明显优越性，这可能是由于缺乏有效生物标志物所导致的。鉴于此，迫切需要精准的生物标志物来指导阿法替尼的临床应用。
[0004]阿法替尼是表皮生长因子受体EGFR和人表皮生长因子受体2HER2酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。虽然2014年公布的III期临床试验LUX
‑
Head&Neck1研究的数据表明，阿法替尼相较于化疗可显著延缓之前治疗方案失败的患者的肿瘤的生长，表现为患者的疾病进展风险降低20％。该临床研究旨在比较阿法替尼相较于甲氨蝶呤应用于复发性和/或转移性头颈部鳞癌患者的疗效和安全性进行评估，但是在总体生存时间方面，阿法替尼组和化疗组之间并未观察到显著差异，两组的中位生存时间分别为6.8个月和6.0个月。此外，2019年在JAMA Oncology中发表的Lux
‑
Head&Neck2 临床研究旨在评估阿法替尼在明确的放化疗后是否改善头颈鳞癌患者的无病生存期。该研究共纳入617名患者，患者被随机分组(2：1)，以阿法替尼或安慰剂治疗，治疗持续了18个月，或直到疾病复发、不可接受的不良事件或患者退出。结果显示，在放化疗后用阿法替尼治疗并没有改善无病生存期，并且与安慰剂相比，在原发性、中高危中的头颈鳞癌患者中，其不良事件比安慰剂更多。该临床研究最终不建议在放化疗后使用阿法替尼治疗。鉴于此，虽然阿法替尼目前作为复发或转移性头颈磷癌患者的二线治疗，但是由于缺乏明确有效的生物标志物，从而导致临床治疗的药效不佳。
[0005]因此，亟需寻找一种有效的生物标志物，用于阿法替尼在头颈磷癌的临床用药中指导患者精准用药。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是解决目前阿法替尼在头颈磷癌的临床用药中缺乏有效的生物标志物，从而导致的临床药效不佳的缺陷。
[0007]为了达到上述目的，本专利技术提供了SOD1作为生物标志物在制备用于提高头颈磷癌对阿法替尼的敏感性的药物中的应用。
[0008]本专利技术提供了SOD1作为生物标志物在制备用于提高头颈鳞癌对阿法替尼的敏感性的药物中的应用。
[0009]较佳地，所述药物包含SOD1抑制剂。
[0010]较佳地，所述SOD1抑制剂包含与SOD1mRNA结合的siRNA。
[0011]较佳地，所述siRNA选自si
‑
SOD1
‑
1、si
‑
SOD1
‑
2、si
‑
SOD1
‑
3中的任意一种，且所述si
‑
SOD1
‑
1、si
‑
SOD1
‑
2、si
‑
SOD1
‑
3的碱基序列如下：
[0012]si
‑
SOD1
‑
1：
[0013]正义链：5
’‑
CCUCACUUUAAUCCUCUAUTT
‑3’
；
[0014]反义链：5
’‑
AUAGAGGAUUAAAGUGAGGTT
‑3’
；
[0015]si
‑
SOD1
‑
2：
[0016]正义链：5
’‑
CGAUGUGUCUAUUGAAGAUTT
‑3’
；
[0017]反义链：5
’‑
AUCUUCAAUAGACACAUCGTT
‑3’
；
[0018]si
‑
SOD1
‑
3：
[0019]正义链：5
’‑
GGGCAAAGGUGGAAAUGAATT
‑3’
；
[0020]反义链：5
’‑
UUCAUUUCCACCUUUGCCCTT
‑3’
。
[0021]较佳地，所述头颈磷癌至少包含口腔鳞癌、鼻咽癌、喉癌中的任意一种。
[0022]本专利技术还提供了一种用于制备治疗头颈鳞癌的药物组合物，所述药物组合物包含SOD1抑制剂和阿法替尼。
[0023]较佳地，所述SOD1抑制剂为与SOD1mRNA结合的siRNA。
[0024]本专利技术还提供了一种用于检测头颈鳞癌对阿法替尼治疗敏感性的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒至少包含与所述SOD1特异性结合的抗体。
[0025]较佳地，所述试剂盒选自qPCR试剂盒、免疫印迹检测试剂盒、流式细胞分析试剂盒、ELISA试剂盒中的任意一种。
[0026]本专利技术还提供了阿法替尼在制备治疗头颈磷癌药物中的应用，所述头颈磷癌中SOD1低表达。
[0027]本专利技术的有益效果：
[0028]本专利技术通过药物基因组学分析，首次发现SOD1可以作为阿法替尼在头颈磷癌治疗中的生物标志物，通过体内和体外实验验证了SOD1低表达的头颈磷癌对阿法替尼具有更高的敏感性，SOD1抑制剂与阿法替尼的联合使用，可用于提升头颈磷癌对阿法替尼的治疗敏感性，从而指导头颈磷癌的临床精准用药，在头颈磷癌治疗领域具有广泛的应用前景。
附图说明
[0029]图1为阿法替尼对9株头颈磷癌验证细本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.SOD1作为生物标志物在制备用于提高头颈鳞癌对阿法替尼的敏感性的药物中的应用。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物包含SOD1抑制剂。3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述SOD1抑制剂包含与SOD1mRNA结合的siRNA。4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述siRNA选自si
‑
SOD1
‑
1、si
‑
SOD1
‑
2、si
‑
SOD1
‑
3中的任意一种，且所述si
‑
SOD1
‑
1、si
‑
SOD1
‑
2、si
‑
SOD1
‑
3的碱基序列如下：si
‑
SOD1
‑
1：正义链：5
’‑
CCUCACUUUAAUCCUCUAUTT
‑3’
；反义链：5
’‑
AUAGAGGAUUAAAGUGAGGTT
‑3’
；si
‑
SOD1
‑
2：正义链：5

【专利技术属性】
技术研发人员：孙树洋，张志愿，姚艳丽，顾子悦，杨桂柱，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院附属第九人民医院，
类型：发明
国别省市：