千金藤素及包含其的组合物用于预防或治疗酒精性肝病的应用制造技术

本发明专利技术涉及千金藤素或其药学上可接受的盐以及包含千金藤素或其药学上可接受的盐和美他多辛的组合物在制备用于预防和/或治疗酒精性肝病的药物中的应用。精性肝病的药物中的应用。精性肝病的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
千金藤素及包含其的组合物用于预防或治疗酒精性肝病的应用


[0001]本专利技术属于医药领域，具体而言，涉及千金藤素或其药学上可接受的盐以及包含千金藤素或其药学上可接受的盐和美他多辛的组合物在制备用于预防和/或治疗酒精性肝病的药物中的应用。

技术介绍

[0002]酒精性肝病(Alcoholic Liver Disease，ALD)是一类由于长期过量饮酒而引起的慢性肝脏疾病。ALD发展初期通常表现为酒精性脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化。随着经济水平的提高和饮酒人群比例的增多，目前ALD已成为肝脏相关疾病发生率和死亡率升高的重要原因之一。
[0003]肝脏是酒精在体内代谢的主要场所，正常条件下，肝内的乙醇脱氢酶能够将酒精(乙醇)分解为乙醛，乙醛脱氢酶再将乙醛分解为乙酸，从而被细胞进一步代谢。长期大量饮酒会导致体内的酒精代谢异常，使NAD+依赖的脂肪酸氧化酶脱氢能力减弱，脂肪酸β氧化速率降低，最终导致肝脏甘油三酯的积累。此外，酒精代谢产生的有毒代谢物乙醛也会不断积累。乙醛通过与微管蛋白结合损害微管介导的胞内转运系统，导致细胞内正常分泌的蛋白质滞留，脂质排泌障碍，加重肝细胞的脂质过度累积。乙醛还能够直接抑制甘油三酯水解和脂肪酸氧化代谢相关因子，从而进一步抑制脂肪酸的β氧化。最终导致酒精性脂肪肝的发生。
[0004]目前临床上对酒精性脂肪肝的诊断除根据患者饮酒情况外，还通过谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)的水平关系来判断，特别是用于与非酒精性脂肪肝进行区分。与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)不同，ALD患者即使肝损伤严重，ALT水平正常或仅轻微升高，通常血清ALT水平低于AST水平，故AST/ALT＞1，比值常为2～5；而NAFLD患者ALT水平一般会高于AST水平，即ALT/AST＞1。即使晚期NAFLD并伴有肝硬化患者，其AST/ALT水平仍低于2。此外，ALD的发生主要是以乙醇及其代谢物为主要诱因，而NAFLD则主要与胰岛素抵抗相关。因此这两种肝病从病因、病理改变和临床表现等方面都有着明显的区别。
[0005]酒精性肝病是一种多因素疾病，目前酒精性肝病的治疗主要从戒酒、营养支持和药物治疗等方面入手。临床上常用的单一药物治疗虽然能缓解症状但治疗效果仍不甚理想。肝移植仍然是大部分晚期肝病患者的唯一选择。因此，寻找新型治疗酒精性肝病的药物，特别是能够发挥早期干预作用，如抑制酒精性脂肪肝发生的新型药物，对于ALD的治疗具有非常重要意义。
[0006]现有技术文献
[0007]非专利文献
[0008]1.中华医学会，等，酒精性肝病基层诊疗指南(2019年)，临床肝胆病杂志,2021.37(1):p.5.
[0009]2.范建高,酒精性与非酒精性脂肪性肝病，中华肝脏病杂志,2003.11(11):p.1.
[0010]3.Addolorato,G.,et al.,Metadoxine in the Treatment of Acute and Chronic Alcoholism:A Review.International journal of immunopathology and pharmacology,2003.16(3):p.207
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214.

技术实现思路

[0011]本专利技术的目的在于提供一种能够有效地预防和/或治疗酒精性肝病的药物。本专利技术人经过深入研究后发现，千金藤素能够显著降低血清中AST和ALT以及甘油三酯(TG)的水平，对肝脏细胞空泡化具有明显的改善作用，可显著改善小鼠肝脏脂质蓄积情况，并且能够显著上调脂肪甘油三酯脂酶(ATGL)和肉碱棕榈酰转移酶1A(CPT
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1A)的基因表达，显示出对酒精性肝病具有显著疗效。另外，千金藤素与美他多辛的组合物通过合理配伍应用可以达到协同增效的目的，在预防和/或治疗酒精性肝病症方面具有良好的开发前景。
[0012]具体而言，本专利技术提供：
[0013]1.千金藤素或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗酒精性肝病的药物中的应用。
[0014]2.根据上述第1项所述的应用，其中，所述酒精性肝病包括酒精性脂肪肝和酒精性肝炎中的至少一者。
[0015]3.根据上述第1项或第2项所述的应用，其中，所述千金藤素或其药学上可接受的盐与药学上可接受的添加剂组合从而以药物组合物的形式使用。
[0016]4.根据上述第3项所述的应用，其中，所述添加剂包括选自赋形剂、崩解剂、润滑剂中的至少一者。
[0017]5.根据上述第1项或第2项所述的应用，其中，以所述千金藤素或其药学上可接受的盐的质量计，给药剂量为1～200mg/kg，优选为5～40mg/kg。
[0018]6.一种组合物，其包含千金藤素或其药学上可接受的盐和美他多辛，其中，以质量比计，千金藤素或其药学上可接受的盐与美他多辛的含量之比为1:200至1:1，优选为1:10至1:5。
[0019]7.根据上述第6项所述的组合物，其中还包括药学上可接受的添加剂。
[0020]8.根据上述第7项所述的组合物，其中，所述添加剂包括选自赋形剂、崩解剂、润滑剂中的至少一者。
[0021]9.上述第6至8项中任意一项所述的组合物在制备用于预防和/或治疗酒精性肝病的药物中的应用。
[0022]10.根据上述第9项所述的应用，其中，所述酒精性肝病包括酒精性脂肪肝和酒精性肝炎中的至少一者。
[0023]专利技术效果
[0024]根据本专利技术，千金藤素或其药学上可接受的盐能够显著降低血清中AST和ALT以及甘油三酯(TG)的水平，对肝脏细胞空泡化具有明显的改善作用，可显著改善小鼠肝脏脂质蓄积情况，并且能够显著上调脂肪甘油三酯脂酶(ATGL)和肉碱棕榈酰转移酶1A(CPT
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1A)的基因表达，显示出对酒精性肝病具有显著疗效，因而预期可以成为用于治疗酒精性肝病的候选药物。此外，千金藤素易于获得，成本低廉，毒副作用小，相比目前临床上正在应用的同类药物优势明显。
[0025]另外，根据本专利技术，千金藤素或其药学上可接受的盐与美他多辛的组合物通过合理配伍应用可以达到协同增效的目的，符合中西药联合使用的临床现状，在酒精性肝病领域具有良好的开发前景。
附图说明
[0026]图1示出的是小鼠肝脏病理切片HE染色结果的显微镜照片。
[0027]图2示出的是小鼠肝脏病理切片油红O染色结果的显微镜照片。
[0028]图3示出的是千金藤素以及包含千金藤素和美他多辛的组合物对小鼠肝脏匀浆中总甘油三酯水平的比较结果的柱形图。
[0029]图4示出的是千金藤素以及包含千金藤素和美他多辛的组合物对小鼠血清生化指标的比较结果的柱形图。
[0030]图5示出的是千金藤素以及包含千金藤素和美他多辛的组合物对小鼠肝脏脂质分解基因即ATGL(脂肪甘油三酯脂酶)和CPT
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1A(肉碱棕榈酰转移酶1A)表达水平的比较结本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.千金藤素或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗酒精性肝病的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述酒精性肝病包括酒精性脂肪肝和酒精性肝炎中的至少一者。3.根据权利要求1或2所述的应用，其中，所述千金藤素或其药学上可接受的盐与药学上可接受的添加剂组合从而以药物组合物的形式使用。4.根据权利要求3所述的应用，其中，所述添加剂包括选自赋形剂、崩解剂、润滑剂中的至少一者。5.根据权利要求1或2所述的应用，其中，以所述千金藤素或其药学上可接受的盐的质量计，给药剂量为1～200mg/kg，优选为5～40mg/kg...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘梦扬，王涛，张凯悦，张祎，沈佳妍，李盼盼，贾博娜，陈倩，王丹，
申请(专利权)人：天津中医药大学，
类型：发明
国别省市：