用于操纵粒子的方法和系统技术方案

本公开涉及用于操纵粒子的方法和系统，特别是用于研究小粒子和/或生物细胞体的方法和系统。公开的方法包括以下步骤：提供样品保持器(3)，该样品保持器包括保持空间(5)，该保持空间用于保持样品，该样品包括流体介质(11)中的粒子(9)；向该样品保持器提供具有信号频率、信号幅度和信号功率的驱动信号，在样品保持器(3)中生成声波，用于向该粒子(9)施加声学力，该波具有频率；确定该样品保持器的声学共振频率并确定该样品保持器相对于共振频率的质量因子。还公开了一种相关联的系统(1)。因子。还公开了一种相关联的系统(1)。因子。还公开了一种相关联的系统(1)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于操纵粒子的方法和系统


[0001]本公开涉及用于操纵粒子的方法和系统，特别是用于研究小粒子和/或生物细胞体的方法和系统。

技术介绍

[0002]小粒子的微观研究和/或操纵是研究的活跃领域，特别是在小粒子是生物样本(诸如细胞、细胞器和少数细胞体等)的情况下。对于生物样本，研究了生物过程。生物细胞具有外膜。该膜是细胞与其环境之间的接触面。因此，该膜构建了用于多种过程的平台，该多种过程涉及嵌入膜的生物分子与细胞外空间中的结合伴侣进行物理接触。
[0003]因此，已经开发了许多技术用于通过与细胞膜的相互作用来研究细胞和亚细胞过程，并且已经设计了技术来量化细胞表面的成分以获得关于特定细胞类型的信息(例如，确定乳腺癌的类型)。
[0004]用于操纵和/或研究小粒子，特别是细胞体的特别合适的技术是采用声学力。应当注意，使用声学力来操纵微米大小的粒子和细胞通常是已知的。例如，WO 2014/200341提供了一种声波系统的示例，用于在研究附接至微珠的生物分子；WO 2018/083193公开了一种用于操纵和/或研究细胞体的方法、系统和样品保持器；并且WO 2019/212349公开了一种用于探测细胞体的机械特性的方法。此外，注意到了G.Thalhammer等人的《支持高分辨率光学成像的混合声光微操纵装置中的声学力绘制》，Lab Chip 16：1523(2016)，并且可以在V.Marx的《生物物理学：使用声音移动细胞》，Nature Methods，12(1)：41(2015)中找到声流体的当前研究的概述。综述还呈现在H.Mulvana等人的《在芯片上的超声辅助粒子和细胞操纵》，Adv.Drug Del.Rev.6565(11
‑
12)：1600(2013)；以及M.Evander和J.Nilsson.的《声流体20：声捕获中的应用》，Lab on a Chip，12：4667(2012)。
[0005]然而，持续需要进一步增加诸如样品多功能性、信噪比、样品大小、检测速度、施加力的大小，以及特别是测试和测试结果的可靠性和/或再现性的方面。

技术实现思路

[0006]鉴于以上，在此提供了以下阐述的各种方法、系统和样品保持器。
[0007]提供了一种方法，所述方法包括以下步骤：
[0008]提供样品保持器，所述样品保持器包括保持空间，所述保持空间用于保持样品，所述样品包括流体介质中的粒子；
[0009]向样品保持器提供具有信号频率、信号幅度和信号功率的驱动信号，在样品保持器中生成声波，用于向粒子施加声学力，该波具有频率；以及
[0010]确定样品保持器的声学共振频率。
[0011]该方法还包括以下步骤：
[0012]确定样品保持器关于共振频率的质量因子；
[0013]以及，基于质量因子进行以下中的至少一项：
[0014]确定样品保持器用于进一步使用的适合性，
[0015]确定样品保持器的至少一部分中的声学力，以及
[0016]控制信号频率、信号幅度、信号功率、保持空间中的样品的样品成分以及样品和/或样品保持器的至少一部分的温度中的至少一个。
[0017]样品保持器可以包括振荡器(oscillator)，所述振荡器可以包括换能器(transducer)，所述换能器用于将诸如振荡电压的电驱动信号转换成样品保持器中提供声波的声信号。
[0018]声波可以是超声声波，例如具有在1MHz至30MHz范围内的频率，优选地具有在5MHz至20MHz范围内的频率。
[0019]该方法可以包括提供具有单个频率或具有(周期性或非周期性的)调制频率(诸如多个频率之和、频率扫描和啁啾声信号(chirp)中的一个或多个)的驱动信号。此外，在一些情况下，可以施加不同波形的驱动信号和/或将其与其他波形(正弦波、三角波、锯齿波等)组合。
[0020]对于声学粒子操纵，可以使用声学驻波，并且可以以各种方式确定用于其有效生成的一个或多个共振频率。计算的共振频率在实践中往往不够精确。共振频率的实际确定可以包括，在包括至少一个共振频率的频率范围上执行频率扫描并检测至少一个共振频率。然后可以采用在共振频率附近的相对窄的频率范围内的频率来进一步研究系统行为。
[0021]共振质量因子(也称为质量数或Q因子)提供系统和频率特征的指示以及在共振频率处和/或在共振频率附近激发声波和/或使用这种声波的效率的指示。于是，Q因子提供了关于系统的行为和操纵样品保持器中的一部分样品的效率的附加信息。
[0022]共振频率原则上是系统参数，特别是振荡器、样品保持器和样品介质的特征以及这些部件的机械特性的参数。然而，在实践中，由于制造变化，在单个样品保持器之间共振条件及其共振频率往往不同，并且不是恒定的，而是取决于若干情况，特别是样品保持器的制造和/或老化和/或诸如包括偶尔气泡的存在、样品保持器温度、悬浮粒子/细胞体的密度等的样品流体成分的情况，这些情况中的全部或一些情况可以变化。
[0023]此外，已经发现，不仅共振频率本身受到变化的影响，而且围绕共振频率的一个或多个频率特性(例如，共振峰值的宽度和/或任何不对称性)也趋于变化，并且因此，声波(以及，声波力)对样品保持器中的样品(的至少一部分)的任何影响的确定实际上可能不是已知的和/或不像最初考虑或期望的那样准确地维持。因此，现在已经发现，Q因子变化，这可以在确定声学力时被检测、量化和考虑，并且Q因子是用于在预期的和/或所确定的共振频率处或附近生成声波的样品保持器的质量的预测因子。例如，相对低的Q因子可以指示施加的驱动信号低耦合至样品保持器的期望声学模式和/或可以指示样品保持器中的缺陷。它还可以指示差的实验条件，诸如错误的温度、错误的样品介质、气泡的存在等。
[0024]因此，通过确定Q因子并基于确定声学力和/或在Q因子的基础上控制操纵参数，本方法提供了用于确定和/或施加声学力的增加的准确度。改进的准确度适用于以下中的一个或多个：确定和/或改变(scaling)在粒子上施加的力，并且由此便于评估力对粒子的任何影响，用于预测要施加至粒子的力和/或用于确定样品保持器的质量是否(仍然)足以用于实验。
[0025]此外，该方法能够确定样品保持器在一个或多个实验、研究、测定等中进一步使用
的适合性。而且，可以评估样品保持器和/或包含在其中的样品的至少一部分的潜在老化效应。例如，如果质量因子不足或与针对多个样品保持器确定的质量因子和/或(平均)声学力相差预定量，和/或如果质量因子表现出随时间的特定变化和/或对如温度和/或样品特性的实验参数的特定依赖性，则可以选择或拒绝样品保持器以用于进一步使用。此外，确定样品保持器的质量因子和声学力便于将这些特性与针对多个样品保持器确定的统计参考值(诸如相关关系)进行比较。
[0026]该方法还可以包括以下步骤：
[0027]选择选自电压降、阻抗、导纳、电纳、电导和信号相移组成的组的样品保持器的至少一个特性；
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种方法包括以下步骤：提供样品保持器(3)，所述样品保持器(3)包括保持空间(5)，所述保持空间(5)用于保持样品，所述样品包括流体介质(11)中的粒子(9)；向所述样品保持器(3)提供具有信号频率(f)、信号幅度和信号功率(P)的驱动信号，在所述样品保持器(3)中生成声波，用于向所述粒子(9)施加声学力，所述波具有频率；以及确定所述样品保持器(3)的声学共振频率(f0)；其中，所述方法还包括以下步骤：确定所述样品保持器(3)关于所述共振频率(f0)的质量因子(Q)；以及基于所述质量因子(Q)，执行以下中的至少一项：确定所述样品保持器用于进一步使用的适合性，确定所述样品保持器(3)的至少一部分中的声学力(F)，以及控制所述信号频率(f)、信号幅度(a)、信号功率、所述保持空间(5)中的所述样品的样品成分以及所述样品和/或所述样品保持器(3)的至少一部分的温度(T)中的至少一个。2.根据权利要求1所述的方法，还包括以下步骤：选择选自电压降、阻抗、导纳(Y)、电纳(B)、电导(G)和信号相移组成的组的所述样品保持器(3)的至少一个特性；确定选择的特性在信号频率范围内的多个信号频率(f)处的值；以及基于所述选择的特性，确定所述共振频率(f0)和/或所述质量因子。3.一种方法，特别是根据前述权利要求中任一项所述的方法，包括以下步骤：提供样品保持器(3)，所述样品保持器(3)包括保持空间(5)，所述保持空间(5)用于保持样品，所述样品包括流体介质(11)中的粒子(9)；向所述样品保持器(3)提供具有信号频率(f)、信号幅度(a)和信号功率(P)的驱动信号，在所述样品保持器(3)中生成声波，用于向所述粒子(9)施加声学力(F)，所述波具有频率；以及确定所述样品保持器的声学共振频率(f0)；其中，所述方法还包括以下步骤：确定所述信号频率(f)与所述共振频率(f0)之间的频率差，以及提供用于根据所述频率差调节所述信号频率的反馈信号，并且优选地，还包括基于所述反馈信号调节所述信号频率的步骤。4.根据权利要求3所述的方法，包括在所述信号频率(f)上叠加调制频率(f
m
)，从而提供调制信号频率，其中，确定所述信号频率(f)与所述共振频率(f0)之间的频率差的步骤包括，确定关于所述调制信号频率和所述共振频率(f0)的频率差，并且其中，所述方法还包括：根据所述频率差调节所述调制频率(f
m
)和/或所述信号频率(f)，和/或在适用的情况下，基于所述反馈信号调节所述调制频率(f
m
)和/或所述信号频率(f)。5.一种方法，特别是根据前述权利要求中任一项所述的方法，包括以下步骤：提供样品保持器(3)，所述样品保持器(3)包括保持空间(5)，所述保持空间(5)用于保持流体介质(11)中的粒子(9)；
向所述样品保持器(3)提供重复的、可能是周期性的驱动信号，所述驱动信号具有信号频率(f)、信号幅度(a)和信号功率(P)，在所述样品保持器中生成声波，用于在第一方向上向所述粒子施加声学力(F)，所述波具有频率(f)；其中，所述方法还包括，对于至少一个频率，确定在所述保持空间(5)中分布在垂直于所述第一方向的至少一个或两个方向上的多个位置中的每个位置中的声学力(F)。6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，包括：在存储器(M)中存储以下中的至少一个：表示所述样品保持器(3)的共振频率信息的频率数据，表示所述样品保持器(3)的质量因子信息的质量因子数据，以及力数据，所述力数据表示以下中的至少一个：所述保持空间(5)中的多个位置中的所述声学力(F)，以及所述保持空间(5)的至少一部分的空间力分布；其中，特别地，所述存储器(M)被包括在机器可读介质中，并且其中，所述方法可以包括，提供具有所述存储器(M)和/或具有标识符的所述样品保持器(3)，以在适用的情况下从所述存储器访问存储的频率数据和/或质量因子数据和/或力数据，和/或从所述存储器检索存储的频率数据和/或质量因子数据和/或力数据。7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，包括，并行地确定所述保持空间(5)中的多个位置中的声学力。8.根据权利要求7所述的方法，包括，提供具有样品的所述样品保持器(3)，所述样品包括流体介质(11)中的多个粒子(9)，向所述样品保持器(3)提供所述驱动信号，在所述样品保持器(3)中生成声波并且向所述多个粒子(9)施加声学力，监测所述粒子(9)关于所述样品保持器(3)的至少一部分的时空行为，以及基于所监测的各个粒子的时空行为的至少一部分，确定每个粒子(9)的声学力(F)。9.根据权利要求7或8所述的方法，包括，提供所述驱动信号以生成随时间变化的声学力，例如脉冲的声学力，并且监测所述粒子(9)关于至少一个声学力变化的时空行为，例如监测所述粒子(9)关于至少一个声学力脉冲的时空行为。10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，还包括以下步骤：提供具有流体介质(11)中的多个粒子(9)的所述样品保持器(3)，以及确定所述粒子中的至少一些粒子的尺寸。11.根据权利要求10所述的方法，包括以下中的一...

【专利技术属性】
技术研发人员：F，
申请(专利权)人：卢米科思CA控股有限公司，
类型：发明
国别省市：