治疗毛囊相关病症的组合物和方法技术

公开了包含一种或多种能够催化角质形成细胞效应分子诸如蛋白质角蛋白水解的酶的组合物，所述角质形成细胞效应分子支持人皮肤及其附属物如毛囊的功能和完整性，所述功能和完整性受角质形成细胞支持以维持生物屏障、功能和结构。所述组合物可用于治疗毛囊皮肤病和毛囊相关病症，诸如多毛症和化脓性汗腺炎。所述组合物还可用于从皮肤上松动毛发，从而可用于从人体除去不需要的毛发。从人体除去不需要的毛发。从人体除去不需要的毛发。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗毛囊相关病症的组合物和方法
[0001]本专利技术包括以电子格式提供的提交清单，并且该清单的内容通过引用并入。
专利

[0002]本专利技术涉及用于治疗毛囊相关病症的组合物。该组合物包含至少一种能够在通过角质化产生组织的过程中催化关键效应分子(例如由角质形成细胞产生的蛋白质角蛋白或角蛋白相关蛋白)水解的酶。角化允许角质形成细胞将皮肤层锚定在一起并确保功能性附属物，诸如毛囊中的毛发。在病理性角化过度期间所述角蛋白的过量产生可导致各种毛囊相关的皮肤病症或引起毛囊皮肤病的毛囊闭锁依赖性综合征。本专利技术涉及促进毛根组织破坏并允许通过酶催化水解毛囊蛋白(例如毛发锚定角蛋白)的组合物，相比来自同一个体毛囊的未处理毛发以显著更小的力促进整个毛干的去除，并促进毛囊中根部组织的破坏以避免角化过度症、毛干异常、闭塞和发展皮肤病。本专利技术还涉及这种组合物用于治疗、干预或预防毛囊相关病症和毛囊皮肤病的用途；或者用于美学和美容去除人体皮肤上不需要的毛发的用途。所述毛囊相关病症和毛囊皮肤病诸如妇女多毛症(Hirsutism)、多毛症(Hypertrichosis)或假性毛囊炎(Pseudofolliculitis barbae)；或寻常痤疮(Acne vulgaris)、毛发角化病(Keratosis pilaris)、Dowling
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Degos病、Hailey
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Hailey病、乳房瘘(Mammilary fistula)；或包括聚合性痤疮(Acne conglobata)、藏毛窦(Pilonidal sinus)病、头皮切割性蜂窝组织炎和化脓性汗腺炎(Hidradenitis suppurativa)的毛囊闭锁四联综合征。
[0003]背景
[0004]人体皮肤是针对环境的保护性和调节性生物屏障，并对体内平衡和健康至关重要。其具有多种不同的附属物，包括指甲、汗腺和毛囊。皮肤的结构、功能和完整性都依赖于疏水性脂质和角质化蛋白。角质化是蛋白质角蛋白亚组和角蛋白相关蛋白通过共价和非共价相互作用配对和交联以形成细丝结构网络和抗性组织的过程。角质层是皮肤的最外层死层，主要包含角蛋白填充的、相互连接的死角质形成细胞，并且是外来分子渗透的主要屏障。它受内源性蛋白酶和抑制剂控制的脱屑水平调节。下面是由许多增殖的角质形成细胞组成的更活跃的表皮，其随着时间的推移分化成角质层细胞并角质化。一些稳定的角质形成细胞组成性地表达角蛋白诸如K1、K2、K5和K14。其他角质形成细胞是过度增殖的角质形成细胞，其响应外部应激或疾病，特征性地表达角蛋白诸如K17、K16和角蛋白6家族(https://doi.org/10.5772/intechopen.79050)。
[0005]在毛囊中，毛干由内根鞘(IRS)和外根鞘(ORS)成形并固定，允许毛发从真皮乳头生长。因此，健康的毛发生长取决于根鞘和它们的角质形成细胞。IRS由Henle、Huxley的不同子层和角质层(CL)组成，一起包围毛干。IRS通过从真皮乳头至峡部向上的表皮角化逐渐角化，在那里它被剥落以促进裸毛干通过毛囊管并通过皮肤出来。健康的毛发生长是通过IRS和ORS之间的双向细胞信号来协调的。虽然IRS主要经历表皮角化，但是ORS通过来自峡部正上方的漏斗的外毛根鞘角化而角化。由于角质化在屏障功能和完整性中的核心作用，皮肤及其附件的许多严重皮肤病是由角质化失调引起的。
[0006]本领域技术人员可以认识到，毛囊闭锁是由ORS角质形成细胞蛋白(例如角蛋白)的角化过度和角化失调引起的。因此，通过到达所述角化不全部位的水解酶在分化的任何阶段破坏ORS组织，将避免与否则将发生的所述皮肤病负担相关的主要皮肤病理学的发展。在大多数由ORS角化不全引起的毛囊皮肤病中，局部酶的主要病理生理作用部位是漏斗。大多数出现毛囊相关病症的末端毛囊的漏斗平均深500
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660μm(https://doi.org/10.1007/s00441
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014
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1999
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1)。
[0007]由于类似的生理学，对于本领域技术人员而言，在药物和化妆品开发中广泛应用的人皮肤和毛囊模型是猪耳。可获得的角化过度的体内模型是小鼠，其中可以分别研究皮肤状况的不同要素。最后，来自人类受试者(包括患者)的皮肤活组织检查提供了最有价值和现实的组织模型，因为皮肤状况和皮肤病主要局限于皮肤。
[0008]毛囊通常分布在所有非粘膜皮肤上，但类型和外观取决于几个因素，包括年龄、性别和激素信号。例如众所周知，成熟的男性人类在身体的许多部位诸如面部、颈部、四肢、躯干、背部、臀部、腹股沟，大多有粗糙和色素沉着的毛发生长，而女性通常具有这些类型的毛发较小程度的分布，即使在青春期后。目前全球人口的大部分使用物理和化学方法去除不需要的毛发。物理装置能够以剃须、激光处理、拔毛/脱毛或打蜡的形式脱毛。通过溶解毛干进行脱毛是使用强化学物质进行的，通常涉及巯基乙酸盐和高碱性pH，其具有高反应性的缺点，除了不能如预期的那样除去完整的毛发及其根部之外，还可以引起严重的皮肤刺激，提供短暂的结果。剃须也会在皮肤上留下小的可见毛发，通常会引起皮肤刺激，并且有切割皮肤的风险。通过使用机械装置拔出根部的脱毛是痛苦的、不方便的并且取决于具有一定长度的新毛发再次被去除。激光应用于不可逆地损害毛囊以抑制毛发生长，但该方法需要专家进行多次昂贵的治疗，是痛苦的，并且可能导致灼烧和瘢痕环。只有50％的治疗患者对这种毛发去除方法有益，因为它不适用于所有毛发颜色、皮肤区域、皮肤颜色或皮肤类型，因为其功效直接取决于黑色素含量。
[0009]多种病症和疾病与功能失调的角化有关，例如过度或病理性的毛发生长，角化过度和毛囊和皮肤的闭塞，例如妇女多毛症、多毛症或假性毛囊炎；或由毛囊性角化过度或毛囊闭锁引起的皮肤疾病导致的寻常痤疮、毛发角化病、Dowling
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Degos病、Hailey
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Hailey病、乳房瘘或包括聚合性痤疮、藏毛窦病、头皮切割性蜂窝组织炎和化脓性汗腺炎的毛囊闭锁四联综合征。
[0010]全球男性和女性都患有多毛症。据估计，大约5
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15％的女性患有不同程度的多毛症。它的特点是在身体的不寻常部位(例如上唇和脸部、胸部、背部、手臂、腿部、腹股沟和臀部)生长出粗糙且色素沉着的男性型毛发。在多毛症患者中，症状是由过量的男性雄激素信号刺激毛囊引起的。仅在美利坚合众国(美国)，就有大约40万名女性患有严重的临床多毛症。自我报告显示，每日脱毛对于他们的正常健康是必要的，因此表明了大量未满足的医疗需求。
[0011]全球1％的人口患有化脓性汗腺炎。它是一种慢性、进展性和复发性毛囊疾病，伴有多种严重的并发症和非常低的生活质量。在化脓性汗腺炎和多种相关病症中，标志性疾病触发事件是毛囊漏斗中的角化过度，导致毛囊闭锁。在化脓性汗腺炎中，毛囊闭锁导致毛囊破裂，使交联的角蛋白聚集体泄漏到真皮中，引起导向深位的、化脓的强烈炎症反应和疼痛的囊性病变。这些病变通常局限本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.包含一种或多种能够催化角质形成细胞效应分子诸如蛋白质角蛋白水解的酶的组合物，所述角质形成细胞效应分子支持人皮肤及其附属物如毛囊的功能和完整性，所述功能和完整性受角质形成细胞支持以维持生物屏障、其功能和结构，其中所述组合物是：a.一种药物组合物，除了一种或多种酶之外，还包含至少一种药学上可接受的成分；或者b.一种化妆品组合物，除了一种或多种酶之外，还包含至少一种美容上可接受的成分。2.权利要求1所述的组合物，其中一种或多种能够催化角质形成细胞效应分子诸如支持人皮肤及其附属物如毛囊的完整性的蛋白质角蛋白水解的酶，选自谷氨酰内肽酶，所述人皮肤及其附属物在角质形成细胞的支持下维持生物屏障、功能和结构。3.权利要求2所述的组合物，其中所述谷氨酰内肽酶选自与具有SEQ ID NO:1序列的多肽具有至少60％序列同一性，例如至少70％序列同一性；例如至少80％的序列同一性；例如至少90％的序列同一性；例如至少95％的序列同一性；例如至少96％的序列同一性；例如至少97％的序列同一性；例如至少98％的序列同一性；例如至少99％的序列同一性的谷氨酰内肽酶。4.权利要求2所述的组合物，其中所述谷氨酰内肽酶选自具有SEQ ID NO:13序列的多肽具有至少60％序列同一性，例如至少70％序列同一性；例如至少80％的序列同一性；例如至少90％的序列同一性；例如至少95％的序列同一性；例如至少96％的序列同一性；例如至少97％的序列同一性；例如至少98％的序列同一性；例如至少99％的序列同一性的谷氨酰内肽酶。5.根据权利要求3所述的组合物，其中所述谷氨酰内肽酶选自具有包含或由SEQ ID NO:1组成的氨基酸序列的谷氨酰内肽酶，或其与SEQ ID NO:1相比包含一个或多个取代的变体，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个取代。6.权利要求4所述的组合物，其中所述谷氨酰内肽酶选自具有包含或由SEQ ID NO:13组成的氨基酸序列的谷氨酰内肽酶，或其与SEQ IDNO:13相比包含一个或多个取代的变体，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个取代。7.根据权利要求2
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6中任一项所述的组合物，其中所述谷氨酰内肽酶以每克组合物1μg至10mg酶蛋白的量存在。8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物促进酶递送至作用部位以促进其功能和目的配制成凝胶、乳膏例如亲水相和疏水相的半固体乳液，包括纳米乳液和微乳液以及多于两相的半固体和/或液体，布，海绵，糊状物，斑粒，洗发水，肥皂，果冻，洗液，泡沫，软膏，薄膜，喷雾，溶液，液体，油，软膏，在液体或固体混悬液中悬浮亚纳米至微米大小的颗粒，医用贴剂，带微针的医用贴剂，带溶解性微针的医用贴剂，带微针的皮肤滚轮，离子电渗疗法，压缩气压，固体皮肤植入物，半固体皮肤植入物，液体皮肤植入物，皮肤纹身，滚抹品，拭子，糖浆，胶带，薄饼或可注射液体，可注射溶液，可注射乳液或可注射混悬液。9.包含根据权利要求1
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8中任一项所述的药物组合物的医疗装置。10.权利要求9所述的药物组合物，其中所述医疗装置是包含所述组合物的贴剂或可注射液体。11.根据权利要求1
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8中的任一项的组合物或根据权利要求9或10的医疗装置用于治疗
毛囊皮肤病和毛囊相关病症的用途。12.根据权利要求11所述的用途，其中所述组合物是药物组合物，并且所述毛囊相关病症和毛囊皮肤病选自：妇女多毛症(Hirsutism)、多毛症(Hypertrichosis)或假性毛囊炎(Pseudofolliculitis barbae)；或由毛囊性角化过度或毛囊闭锁引起的皮肤疾病，其导致寻常痤疮(Acne vulgaris)...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：亨利兹私人有限责任公司，
类型：发明
国别省市：