用于治疗口咽真菌感染的粘膜粘附片剂制造技术

本发明专利技术涉及一种缓释型口腔粘膜粘附片剂，其包含25mg至150mg、优选35mg至135mg作为活性成分的咪康唑与作为赋形剂的乳蛋白浓缩物和羟丙甲纤维素(HPMC)的组合，其特征在于该片剂具有大于20N的硬度以及大于100g的粘附性。本发明专利技术还涉及所述片剂用于口咽念珠菌病治疗、特别是生物膜治疗的用途。别是生物膜治疗的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗口咽真菌感染的粘膜粘附片剂


[0001]本专利技术涉及治疗剂领域，更具体地涉及旨在治疗口咽感染如口咽念珠菌病的粘膜粘附组合物。

技术介绍

[0002]念珠菌病是一种由念珠菌属的酵母引起的真菌病(也称为霉菌病)。念珠菌属的酵母是腐生的，即，它们形成共生菌群的一部分。然而，在某些条件下，它们会转变成能够粘附和定植到粘膜的致病性丝状体形式。有大约23种念珠菌对人类具有致病性，特别是白色念珠菌(Candida albicans)，它是导致口咽霉菌病的主要病原体。可能涉及其它念珠菌，如热带念珠菌(C.tropicalis)、光滑念珠菌(C.glabrata)、乳酒念珠菌(C.kefyr)、季也蒙念珠菌(C.guilliermondii)、克柔念珠菌(C.krusei)、葡萄牙念珠菌(C.lusitaniae)和近平滑念珠菌(C.parapsilosis)。
[0003]目前，有数种局部药物用于治疗口咽念珠菌病。这些药物的形式有凝胶如(咪康唑)、可饮用混悬液或漱口水如(两性霉素B)或(制霉菌素)，以及牙龈施用片剂如(咪康唑)。
[0004]然而，药物抗真菌治疗在治愈口咽念珠菌病方面有时不够有效，复发时需要患者使用其它类别的药物以防全身感染。可饮用制剂或凝胶的高糖含量与感染部位处过度波动或短暂的局部浓度合起来导致出现了耐药性，并促进了口咽念珠菌病复发。
[0005]某些口咽念珠菌病对抗真菌药物具有原发性或继发性耐药性。耐药性可能与多种机制有关，主要是靶标酶以及参与抗真菌剂外排的某些泵蛋白的突变或过度表达。多种机制往往共存，而且不同抗真菌剂之间的交叉耐药性并不罕见。除了这些耐药性机制以外，近年来还报告了酵母形成生物膜的能力，生物膜保护它们免受宿主免疫系统或抗真菌药物等外界因素的影响。
[0006]生物膜是由被胞外多糖基质包围的酵母、菌丝和假菌丝的密集网络构成的复杂三维结构。
[0007]生物膜口咽念珠菌病，特别是口颊念珠菌病，具有多因素病因。若干个因素促成生物膜口咽念珠菌病的发展，如佩戴医疗器材、年龄、生理性或医源性唾液减少、口腔创伤、大量摄入抗生素或皮质类固醇、某些全身性疾病如糖尿病和癌症，以及免疫功能受损的受试者，例如罹患HIV或接受过放疗或化疗的受试者。
[0008]关于医疗器材，若干研究已经证明它们构成了有利于念珠菌生物膜形成的表面。因此，牙科假体、假牙、正畸系统和其它牙科医疗器材可能是口腔念珠菌病的来源。这种情况的原因是念珠菌很容易粘附到这些医疗器材的表面，这有助于形成能够定植到邻近粘膜、然后定植到整个口腔和舌头的生物膜。这种感染可能导致急性念珠菌性口腔炎(例如念珠菌相关性义齿口腔炎(CaD))，其特征是口腔粘膜炎症、慢性红斑和/或水肿，这使得进食特别痛苦，并可能导致脆弱个体的严重全身并发症。
[0009]若干项体外研究已经证明，相对于浮游形式，念珠菌生物膜对抗真菌剂具有更大
的耐药性。对于不同类别的抗真菌剂，例如多烯类抗真菌剂如两性霉素B或唑类抗真菌剂如氟康唑、伊曲康唑、咪康唑和伏立康唑，已观察到这种耐药性。这些研究与临床经验一致，表明生物膜口咽念珠菌病对抗真菌治疗反应不佳，复发频繁，全身播散风险高(Gebremedhin等人,Journal of Physiology and Pharmacology,2014,65,4,593
‑
600)。
[0010]因此，目前需要新策略来管控生物膜口咽感染。

技术实现思路

[0011]根据第一方面，本专利技术的一个目标是一种持续释放型口颊粘膜粘附片剂，所述持续释放型口颊粘膜粘附片剂包含25至150mg、优选35至135mg作为活性成分的咪康唑与作为赋形剂的乳蛋白浓缩物和羟丙甲纤维素(HPMC)的组合，特征在于它具有大于100g、优选150g至500g的粘附度，以及大于20N、优选25至40N的硬度。在某些实施方案中，根据本专利技术的片剂的“硬度/粘附性比”小于0.4，优选为0.04至0.4。粘附性(即，片剂对牙龈粘膜的生物粘附力)和硬度用常规方法测定，如下文所说明。
[0012]在某些实施方方式中，粘膜粘附片剂的特征在于：
[0013]‑
它通过制粒工艺、优选通过湿法制粒获得，
[0014]‑
它包含一次颗粒，所述一次颗粒包含咪康唑、乳蛋白浓缩物和一些HPMC，剩余的HPMC处在所述一次颗粒的外相中并且占所述片剂中存在的HPMC的总重量的45重量％至55重量％。
[0015]所述片剂还可以在外相中包含表面活性剂，优选十二基硫酸盐。
[0016]根据本专利技术的片剂还可以包含崩解剂，如存在于所述一次颗粒中的玉米淀粉，以及包含一种或多种润滑剂，如存在于所述外相中的滑石和硬脂酸镁。
[0017]所述粘膜粘附片剂优选地具有以下体外释放曲线：
[0018]‑
在4小时内释放所述片剂中存在的咪康唑的20％至45％，
[0019]‑
在8小时内释放所述片剂中存在的咪康唑的60％至85％，
[0020]‑
在24小时内释放所述片剂中存在的咪康唑的至少85％，通过优选地如美国药典(USP)第711章定义的溶出试验，在以下条件下测定体外溶出曲线：
[0021]‑
篮式溶出装置：USP溶出设备1
[0022]‑
溶出介质：0.5％的在纯化水中的SDS，pH调至6.5
±
0.5
[0023]‑
溶出体积：1000mL
[0024]‑
温度：37
±
0.5℃
[0025]‑
转速：60rpm。
[0026]在某些实施方案中，根据本专利技术的粘膜粘附片剂的特征在于在它施用到所述受试者的牙龈后24小时产生的唾液咪康唑浓度(C
24h
)为至少100μg/mL，优选为至少140μg/mL。根据某些实施方案，根据本专利技术的片剂包含50mg咪康唑并具有以下药代动力学特性：平均唾液Cmax为300至500μg/ml，平均唾液Tmax为约13至15小时，平均唾液AUC∞为2000至3000μg/mL。
[0027]在其它实施方案中，根据本专利技术的片剂的特征在于所述乳蛋白浓缩物呈雾化粉末的形式，其蛋白质含量为至少85重量％，优选至少87重量％，钙含量为至少1重量％，优选约2.2重量％，和/或所述HPMC在20℃水中的表观粘度为11 000至22 000cP。此外，根据本专利技术
的粘膜粘附片剂可以包含：
[0028]‑
35％至50％的咪康唑，
[0029]‑
10％至25％、优选15％至20％的HPMC，
[0030]‑
15％至30％、优选20％至26％的乳蛋白浓缩物，
[0031]‑
5％至15％、优选6％至10％的崩解剂，优选玉米淀粉，
[0032]‑
0％至3％的乳糖，优选0.1％至0.8％的乳糖，
[003本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种持续释放型口颊粘膜粘附片剂，其包含25mg至150mg、优选35mg至135mg作为活性成分的咪康唑与作为赋形剂的乳蛋白浓缩物和羟丙甲纤维素(HPMC)的组合，特征在于其具有大于20N的硬度和大于100g的粘附性。2.根据权利要求1所述的粘膜粘附片剂，特征在于“硬度/粘附性”比大于0.04。3.根据权利要求1或2所述的粘膜粘附片剂，特征在于其硬度为25N至40N，粘附性为150g至500g，以及“硬度/粘附性”比为0.04至0.4。4.根据权利要求1至3中任一项所述的粘膜粘附片剂，特征在于：
‑
所述片剂通过制粒工艺、优选通过湿法制粒获得，
‑
所述片剂包含一次颗粒，所述一次颗粒包含咪康唑、乳蛋白浓缩物和一些HPMC，剩余的HPMC处在所述一次颗粒的外相中并且占所述片剂中存在的HPMC的总重量的45重量％至55重量％。5.根据权利要求4所述的粘膜粘附片剂，特征在于所述片剂在外相中包含表面活性剂，优选十二烷基硫酸盐。6.根据权利要求4或5所述的粘膜粘附片剂，特征在于其还包含崩解剂，如存在于所述一次颗粒中的玉米淀粉，以及包含一种或多种润滑剂，如存在于所述外相中的滑石和硬脂酸镁。7.根据前述权利要求中任一项所述的粘膜粘附片剂，特征在于：
‑
乳蛋白浓缩物为雾化粉末的形式，并具有至少85重量％、优选至少87重量％的蛋白质含量，以及至少1重量％、优选约2.2重量％的钙含量，和/或
‑
HPMC具有在20℃的水中为11 000cPs至22 000cPs的表观粘度。8.根据前述权利要求中任一项所述的粘膜粘附片剂，特征在于其具有以下体外释放曲线：
‑
所述片剂中20％至45％的咪康唑在4小时内释放，
‑
所述片剂中60％至85％的咪康唑在8小时内释放，
‑
所述片剂中至少85％的咪康唑在24小时内释放，体外溶出曲线通过溶出试验测定，优选按照美国药典(USP)第711章规定的溶出试验在以下条件下测定：
‑
篮式溶出装置：USP溶出设备1
‑
溶出介质：0.5％的在纯化水中的SDS，pH调至6.5
±
0.5
‑
溶出体积：1000mL
‑
温度：37
±
0.5℃
‑
转速：60rpm。9.根据前述权利要求中任一项所述的粘膜粘附片剂，特征在于在其被施用到受试者的牙龈后24小时产生至少100μg/mL、优选至少140μg/mL的唾液咪康唑浓度(C
24h
)。10.根据前述权利要求中任一项所述的粘膜粘附片剂，特征在于其包含50mg咪康唑并具有以下的药代动力学特性：300μg/ml至500μg/ml的平均唾液Cmax，约13小时至15小时的平均唾液Tmax，2000小时至3000小时的平均唾液AUC
inf
。11.根据前述权利要求中任一项所述的粘膜粘附片剂，特征在于其包含：
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35％至50％的咪康唑，
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10％至25％、优选15％至20％的HPMC，
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15％至30％、优选20％至26％的乳蛋白浓缩物，
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5％至15％、优选6％至10％的崩解剂，优选玉米淀粉，
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【专利技术属性】
技术研发人员：多米尼克，
申请(专利权)人：威克坦斯制药公司，
类型：发明
国别省市：