用于合成脂质的方法技术

本申请提供了用于合成式I的脂质的方法，所述脂质可用于合成用于靶向和增强治疗分子的活性的脂溶性化合物，所述治疗分子包括siRNA。siRNA。siRNA。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于合成脂质的方法


[0001]本申请提供了用于合成脂质的方法，所述脂质可用于合成用于靶向和增强治疗分子的活性的脂溶性化合物，所述治疗分子包括siRNA。

技术介绍

[0002]许多技术可用于将治疗剂诸如siRNA递送到细胞中，包括使用病毒转染系统和非病毒转染系统。非病毒转染系统可以包括例如聚合物、脂质、脂质体、胶束、树枝状聚合物和纳米材料。先前已被研究用于细胞转染的聚合物的例子包括阳离子聚合物，诸如聚(L
‑
赖氨酸)(PLL)、聚乙烯亚胺(PEI)、壳聚糖和聚甲基丙烯酸(2
‑
二甲基氨基)乙酯(pD MAEMA)。每种类型的系统都具有其各自的优点和缺点。例如，病毒系统可以产生高转染效率，但可能不如一些非病毒系统安全。另外，病毒系统的制备可能复杂和/或昂贵。据报道，非病毒转染系统，诸如阳离子聚合物和/或脂质，可将质粒DNA转移到细胞中。阳离子脂质具有许多优点。
[0003]阳离子脂质的一个这样的例子是((2
‑
((2
‑
(二甲基氨基)乙基)硫代)乙酰基)氮烷二基)双(乙烷
‑
2,1
‑
二基)双十四烷酸酯(S104)，如美国专利号8,308,267中披露的。先前用于生产S104和类似化合物的合成策略受到低产率、不方便的后处理程序和大量副产物的困扰。
[0004]仍然需要用于生产这些阳离子脂质的合成方法，所述方法促进增加的产物产率、低的副产物产率，并且使用更易得的合成技术。

技术实现思路
r/>[0005]在一方面，本申请提供了一种用于生产S104的方法。
[0006]在一个实施方案中，本申请提供了一种用于合成式I的化合物的方法其中n是8
‑
16的整数所述方法包括a)使式II的化合物其中R是保护基团；与式III的化合物
其中X是卤素；反应，然后用甲磺酸处理，以形成式IV的化合物；b)在偶联条件下使式IV的化合物与式V的化合物其中每个Y独立地是卤素；反应以形成式VI的化合物；c)在偶联条件下使式VI的化合物与2
‑
(二甲基氨基)乙硫醇HCl反应，然后用草酸处理，以形成式VII的化合物；以及d)使式VII的化合物与碱反应，以产生式I的化合物。
[0007]在一个实施方案中，步骤b)偶联条件包括使式IV的化合物与碱反应。在一个实施方案中，所述碱是三甲胺。
[0008]在一个实施方案中，步骤c)偶联条件包括使式VI的化合物与碱反应。在一个实施方案中，所述碱是三甲胺。
[0009]在又另一个实施方案中，n是12。
[0010]在另一个实施方案中，R独立地选自羧苄基、对甲氧基苄基羰基、叔丁氧基羰基、9
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芴基甲氧基羰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、苄基、氨基甲酸酯、对甲氧基苄基、3,4
‑
二甲氧基苄基、对甲氧基苄基、甲苯磺酰基、氯甲酸三氯乙酯、(4
‑
硝基苯基)磺酰基、甲基、乙基、丙基、正丁基、叔丁基、琥珀酰亚胺、2,6
‑
二甲基苯酚、2,6
‑
二异丙基苯酚、2,6
‑
二叔丁基苯酚、三甲基甲硅烷基、烯丙基、1,1
‑
二甲基烯丙基、2,2,2
‑
三氟乙基、苯基和4
‑
甲氧基苄基。
[0011]在又一个实施方案中，R是叔丁氧基羰基。
[0012]在另一个实施方案中，每个Y独立地选自Cl、Br和I。在另一个实施方案中，每个Y相同。在又一个实施方案中，每个Y是Cl。
[0013]在另一个实施方案中，X独立地选自Cl、Br和I。在又一个实施方案中，X是Cl。
[0014]在又一个实施方案中，所述式VI的化合物是
[0015]在又一个实施方案中，步骤a)的产率是至少约75％。
[0016]在又一个实施方案中，式I的化合物是
[0017]在又一个实施方案中，式I的化合物由式II的化合物以至少约70％的产率产生。
[0018]在又一个实施方案中，化合物VIII以小于500ppm的浓度存在于来自步骤d)的产物中。
[0019]在又一个实施方案中，化合物VIII以小于100ppm的浓度存在于来自步骤d)的产物中。
[0020]在又一个实施方案中，式VII的化合物以固体形式分离。在又一个实施方案中，式VII的化合物以结晶固体形式分离。
[0021]在一个实施方案中，在没有色谱纯化的情况下，按液相色谱面积百分比(LCAP)计，所产生的式VII的化合物的纯度在约95％与99.9％之间。
[0022]在又一个实施方案中，不分离式VI的化合物。
[0023]在另一个实施方案中，式I的化合物通过步骤a)
‑
d)的方法制备。
具体实施方式
[0024]在整个说明书和所附权利要求书中，给定的化学式或名称应包括其所有立体和光学异构体和外消旋体，在存在此类异构体的情况下。除非另有指示，否则所有手性(对映异构体和非对映异构体)和外消旋形式均在本专利技术的范围内。在化合物中也可以存在C＝C双键、C＝N双键、环体系等的许多几何异构体，并且所有此类稳定的异构体都考虑在本专利技术中。描述了本专利技术化合物的顺式
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和反式
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(或E
‑
和Z
‑
)几何异构体，并且可以被分离为异构体的混合物或分离的异构形式。本专利技术化合物可以以光学活性或外消旋形式分离。光学活
性形式可以通过拆分外消旋形式或通过从光学活性起始材料合成来制备。用于制备本专利技术化合物的所有方法和在其中制备的中间体都被认为是本专利技术的一部分。当制备对映异构体或非对映异构体产物时，它们可以通过常规方法(例如通过色谱法或分级结晶)来分离。
[0025]取决于方法条件，本专利技术的终产物可以以游离形式(中性)或盐形式获得。这些终产物的游离形式和盐两者都在本专利技术的范围内。如果希望这样，则可以将化合物的一种形式转化为另一种形式。可以将游离碱或酸转化成盐；可以将盐转化成游离化合物或另一种盐；可以将本专利技术的异构体化合物的混合物分离成单独的异构体。本专利技术的化合物、其游离形式及盐可以以多种互变异构体形式存在，其中氢原子被转位到分子的其他部分，并且因此分子的原子之间的化学键被重排。应当理解，所有互变异构形式，只要它们可能存在，则都包括在本专利技术内。
[0026]术语“立体异构体”是指具有相同构成，而它们的原子在空间中的排列不同的异构体。对映异构体和非对映异构体是立体异构体的例子。术语“对映异构体”是指彼此互为镜像并且不可重叠的一对分子种类中的一个。术语“非对映异构体”是指不是镜像的立体异构体。术语“外消旋体”或“外消旋混合物”是指由等摩尔量的两种对映异构体种类构成的组合物，其中所述组合物没有光学活性。本领域中充分理解的是，通过选择起始材料的立体化学可以控制产物的立体化学，并且通过改变起始材料的立体本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于合成式I的化合物的方法其中n是8
‑
16的整数，所述方法包括a)使式II的化合物其中R是保护基团；与式III的化合物其中n是8
‑
16的整数，并且X是卤素；反应，然后用甲磺酸处理，以形成式IV的化合物b)使式IV的化合物与式V的化合物其中每个Y独立地是卤素；反应以形成式VI的化合物c)在偶联条件下使式VI的化合物与2
‑
(二甲基氨基)乙硫醇HCl反应，然后用草酸处理，以形成式VII的化合物
d)使式VII的化合物与碱反应，以产生式I的化合物。2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤b)偶联条件包括使式IV的化合物与碱反应。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述碱是三乙胺。4.根据权利要求1所述的方法，步骤c)偶联条件包括使式VI的化合物与碱反应。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述碱是三乙胺。6.根据权利要求1所述的方法，其中n是12。7.根据权利要求1所述的方法，其中R选自羧苄基、对甲氧基苄基羰基、叔丁氧基羰基、9
‑
芴基甲氧基羰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、苄基、氨基甲酸酯、对甲氧基苄基、3,4
‑
二甲氧基苄基、对甲氧基苄基、甲苯磺酰基、氯甲酸三氯乙酯、(4
‑
硝基苯基)磺酰基、甲基、乙基、丙基、正丁基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：G，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：