对共刺激性TNF受体特异性的双特异性抗体制造技术

本发明专利技术涉及对共刺激性TNF受体特异性的双特异性抗体。本发明专利技术涉及新颖的双特异性抗原结合分子，其包含(a)至少一个能够特异性结合靶细胞抗原的模块，(b)至少一个能够特异性结合共刺激性TNF受体家族成员的模块，和(c)由能够稳定联合的第一和第二亚基构成的Fc域，及生成这些分子的方法和使用它们的方法。这些分子的方法和使用它们的方法。这些分子的方法和使用它们的方法。

【技术实现步骤摘要】
对共刺激性TNF受体特异性的双特异性抗体
[0001]本申请是申请日为2016年09月29日、中国申请号为201680057465.8、专利技术名称为“对共刺激性TNF受体特异性的双特异性抗体”的专利技术申请的第二分案申请。
专利

[0002]本专利技术涉及新颖的双特异性抗原结合分子，其包含(a)至少一个能够特异性结合共刺激性TNF受体家族成员的模块，(b)至少一个能够特异性结合靶细胞抗原的模块，和(c)由能够稳定联合的第一和第二亚基构成的Fc域。本专利技术进一步涉及生成这些分子的方法和使用它们的方法。
[0003]专利技术背景
[0004]肿瘤坏死因子受体(TNFR)家族的数个成员在初始T细胞活化后发挥维持T细胞应答的功能且因此在免疫系统的组织和功能中具有关键作用。CD27，4
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1BB(CD137)，OX40(CD134)，HVEM，CD30，和GITR可对T细胞具有共刺激效果，这意味着它们在初始T细胞活化之后维持T细胞应答(Watts T.H.(2005)Annu.Rev.Immunol.23,23
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68)。这些共刺激性TNFR家族成员的效果常常可以是与CD28的效果和彼此在功能上，在时间上，或在空间上隔离的。不同共刺激物对T细胞激活/存活信号的顺序和瞬时调节可能发挥功能，容许应答长存同时维持对T细胞存活的紧密控制。取决于疾病条件，经共刺激性TNF家族成员的刺激可加重或减轻疾病。尽管有这些复杂性，刺激或阻断TNFR家族共刺激物显示数种治疗性应用的希望，包括癌症，感染性疾病，移植，和自身免疫。
[0005]在数种共刺激分子中，肿瘤坏死因子(TNF)受体家族成员OX40(CD134)在效应和记忆T细胞的存活和稳态中发挥关键作用(Croft M.et al.(2009),Immunological Reviews 229,173
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191)。OX40(CD134)在数种类型的细胞中表达且调节针对感染，肿瘤和自身抗原的免疫应答，而且已经证明它在T细胞，NKT细胞和NK细胞以及嗜中性粒细胞的表面上的表达(Baumann R.et al.(2004),Eur.J.Immunol.34,2268
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2275)且显示出响应多种刺激信号而严格可诱导地或强烈地上调。该分子的功能活性已经在每一种OX40表达性细胞类型中证明，提示在体内OX40介导的活性的复杂调节。与T细胞受体触发组合，T细胞上由其天然配体或激动性抗体实现的OX40啮合引起PI3K和NFκB信号传导途径的协同激活(Song J.et al.(2008)J.Immunology 180(11),7240
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7248)。继而，这对活化的T细胞导致增强的增殖，升高的细胞因子受体和细胞因子生成及更好的存活。在它在效应CD4
+
或CD8
+
T细胞中的共刺激性活性以外，OX40触发最近显示抑制T调节细胞的发育和免疫抑制性功能。这种效果有可能至少部分对增强OX40对抗肿瘤或抗微生物免疫应答的活性负有责任。鉴于OX40卷入能扩充T细胞群体，促进细胞因子分泌，和支持T细胞记忆，激动剂包括抗体和可溶性形式的配体OX40L已经成功用于多种临床前肿瘤模型(Weinberg et al.(2000),J.Immunol.164,2160
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2169)。
[0006]TNF受体超家族成员4
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1BB(CD137)首先被鉴定为其表达经由T细胞活化诱导的分子(Kwon Y.H.and Weissman S.M.(1989),Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86,1963
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1967)。随后的研究证实4
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1BB在T和B淋巴细胞(Snell等人，2011；Zhang X.et al.(2010),
J.Immunol.184,787
‑
795)，NK细胞(Lin W.et al.(2008),Blood 112,699
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707)，NKT细胞(Kim D.H.et al.(2008),J.Immunol.180,2062
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2068)，单核细胞(Kienzle G.and von Kempis J.(2000),Int.Immunol.12,73
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82；Schwarz H.et al.(1995),Blood 85,1043
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1052)，嗜中性粒细胞(Heinisch I.V.et al.(2000),Eur.J.Immunol.30,3441
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3446)，肥大细胞(Nishimoto H.et al.(2005),Blood 106,4241
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4248)和树突细胞以及非造血来源的细胞如内皮细胞和平滑肌细胞(Broll K.et al.(2001),Am.J.Clin.Pathol.115,543
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549；Olofsson P.S.et al.(2008),Circulation 117,1292
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1301)中表达。4
‑
1BB在不同细胞类型中的表达大多可由各种刺激信号诱导和驱动，例如T细胞受体(TCR)或B细胞受体触发，以及通过共刺激分子或促炎细胞因子的受体诱导的信号传导(Diehl L.et al.(2002),J.Immunol.168,3755
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3762；von Kempis J.et al.(1997),Osteoarthritis Cartilage 5,394
‑
406；Zhang X.et al.(2010),J.Immunol.184,787
‑
795)。
[0007]已知CD137信号传导刺激NK细胞的IFNγ分泌和增殖(Buechele C.et al.(2012),Eur.J.Immunol.42,737
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748；Lin W.et al.(2008),Blood 112,699
‑
707；Melero I.et al.(1998),Cell Immunol.190,167
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172)以及促进DC活化(表现为其存活和分泌细胞因子的能力增加)，并上调共刺激分子(Choi B.K.et al.(2009),J.Immunol.182,4107
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4115；Futagawa T.et al.(2002),Int.Immunol.14,275
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286；Wilcox R.A.et al.(2002),J.Immunol.168,4262
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4267)。然而，CD137最好被表征为调节T细胞的CD4
+
和CD8
+
亚群的TCR诱导性活化的共刺激分子。与TCR触发联合，激动性4
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1BB特异本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种双特异性抗原结合分子，其包含(a)至少一个能够特异性结合共刺激性TNF受体家族成员的模块，(b)至少一个能够特异性结合靶细胞抗原的模块，和(c)由能够稳定联合的第一和第二亚基构成的Fc域。2.权利要求1的双特异性抗原结合分子，其中该共刺激性TNF受体家族成员选自由OX40和4
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1BB组成的组。3.权利要求1的双特异性抗原结合分子，其中该靶细胞抗原选自由成纤维细胞激活蛋白(FAP)，黑素瘤相关硫酸软骨素蛋白聚糖(MCSP)，表皮生长因子受体(EGFR)，癌胚抗原(CEA)，CD19，CD20和CD33组成的组。4.一种多核苷酸，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：豪夫迈，
类型：发明
国别省市：