LSD1抑制剂在抗急性髓性白血病药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶LSD1抑制剂在抗急性髓性白血病药物的应用，属于药物化学领域，其具有如下结构：三类组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶LSD1抑制剂与LSD1形成新的氢键作用，为LSD1抑制剂类药物设计提供指导。组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶LSD1抑制剂可作为抗急性髓性白血病药物。性髓性白血病药物。性髓性白血病药物。

【技术实现步骤摘要】
LSD1抑制剂在抗急性髓性白血病药物中的应用


[0001]本专利技术涉及抗肿瘤药物化学领域，具体涉及组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶LSD1抑制剂在抗急性髓性白血病药物的应用。

技术介绍

[0002]组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶LSD1是一类参与基因表达表观遗传控制的酶，通过与其对应的组蛋白赖氨酸甲基化酶协同调节组蛋白赖氨酸甲基化状态的平衡，包括癌症在内的多种疾病可能与不平衡的组蛋白赖氨酸甲基化诱导的转录异常调节有关。近年来，LSD1已经成为抗急性髓性白血病药物研发的新型靶标，临床急需新型的抗急性髓性白血病类LSD1抑制剂。

技术实现思路

[0003]本专利技术目的在于提供三类组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶LSD1抑制剂在抗急性髓性白血病药物中的应用，同时为LSD1抑制剂类药物设计提供指导。
[0004]为实现本专利技术目的，技术方案如下：所述三类组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶LSD1抑制剂化学结构式如下：此三类化合物已在MCE化合物库报道，本专利技术通过高通量虚拟筛选得到。
[0005]在实验中发现：本专利技术所述三类组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶LSD1抑制剂与LSD1形成配体
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LSD1结合作用新模式，具有很好的抗急性髓性白血病应用。(1)化合物Z827287064配体
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LSD1结合作用新模式：Z827287064可以与Human LSD1蛋白形成4个氢键作用、1个π
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π作用及疏水作用：羧基可以与MET332、VAL333形成3个氢键作用，距离分别为酰胺键羰基作为氢键受体与TYR761形成1个氢键作用，距离为4
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氟苯基与TYR761形成1个π
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π作用；此外，Z827287064可以与TRP751、TYR761、ALA539、LEU329等氨基酸残基形成疏水作用。化合物Z827287064配体
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LSD1结合作用新模式，如图1。(2)化合物HY
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113529的配体
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LSD1结合作用新模式：HY
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113529糖环上的多个羟基可以与Human LSD1蛋白的GLY330、MET332、VAL333、HIS564、ASP556、ASP555、PRO808形成8个氢键作用。化合物HY
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113529配体
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LSD1结合作用新模式，如图2。(3)化合物Z1444694736的配体
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LSD1结合作用新模式：Z1444694736可以与Human LSD1蛋白形成4个氢键作用、2个π
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π作用及疏水作用：
羧基可以与MET332、VAL333形成3个氢键作用，距离分别为酰胺键羰基作为氢键受体与LYS661形成1个氢键作用，距离为两个苯环与TYR761、PHE538形成2个π
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π作用；此外，Z1444694736可以与TRP751、TYR761、ALA539、LEU329等氨基酸残基形成疏水作用。化合物Z1444694736配体
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LSD1结合作用新模式，如图3。
附图说明
图1为化合物Z827287064配体
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LSD1结合作用新模式(PDB ID：6TUY)；图2为化合物HY
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113529配体
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LSD1结合作用新模式(PDB ID：6TUY)；图3为化合物Z1444694736配体
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LSD1结合作用新模式(PDB ID：6TUY)。
具体实施方式
为对本专利技术进行更好地说明，举实施例如下：
[0006]实施例1上述三类化合物的LSD1酶抑制活性将上述三个化合物分别用DMSO，配制成20、10、5、2.5、1.25、0.625、0.3125、0.15625、0.078125、0.0390625、0.01953125、0.009765625μM的待测样品液。在96孔板中，每孔加入7μL LSD1 buffer、4μL的LSD1(0.1mg/mL)、1μL待测样品液或者1μL纯水或者1μL反苯环丙胺。37℃下，加入1μL H3K4me2(0.5mM)、6μL CELLestial
TM Red和2μL HRP。激发波长为570nm，发射波长为590nm下检测荧光值。重复三次，采用GraphPad软件计算上述三类化合物的LSD1酶抑制活性IC
50
值，结果见表1。表1三类化合物的LSD1酶抑制活性通过表1的实验结果发现，三类化合物Z827287064、HY
‑
113529和Z1444694736的酶抑制活性，均强于已报道的LSD1抑制剂反苯环丙胺，因此三类化合物是强效LSD1抑制剂。
[0007]实施例2抗急性髓性白血病细胞活性将上述化合物分别用DMSO，配制成20、10、5、2.5、1.25、0.625、0.3125、0.15625、0.078125、0.0390625、0.01953125、0.009765625μM的待测样品液。取对数生长期的急性髓性白血病细胞KG
‑
1或HL
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60接种至96孔板中，培养24h后，弃去培养基，加入待测样品液。48h后，每孔加入20μL MTT，继续培养2h后，吸去液体，加入50μL的DMSO，振荡均匀，酶标仪490nm处检测吸光度值，计算抑制率，计算公式如下：抑制率(％)＝(1
‑
给药组吸光度值/空白组吸光度值)
×
100％。试验结果采用SPSS软件计算IC
50
值。抗肿瘤药物5
‑
氟尿嘧啶为对照品。实验结果见表2。表2化合物抑制急性髓性白血病细胞株的IC
50
值
通过表2的实验结果发现，化合物Z827287064和Z1444694736抑制急性髓性白血病细胞株的IC
50
值均优于抗肿瘤药物5
‑
氟尿嘧啶，因此化合物Z827287064和Z1444694736是强效抗急性髓性白血病药物。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.化学结构式如下的化合物在药物制备中的应用，其特征在于，作为活性成分，将其用于制备组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶LSD1抑制...

【专利技术属性】
技术研发人员：付冬君，
申请(专利权)人：北京中医药大学，
类型：发明
国别省市：