一种靶向温度敏感性聚合物胶束、制备方法及应用技术

本发明专利技术涉及高分子生物医药技术领域，具体为一种靶向温度敏感性聚合物胶束、制备方法及应用，以可溶性淀粉为原料，先将其与醚化试剂反应得到醚化可溶性淀粉，然后与聚乙二醇反应，得到具有两亲性结构的聚合物，最后将两亲性聚合物与叶酸通过酯化反应得到靶向温度敏感性聚合物，最后制备聚合物胶束，应用于制备抗癌药物中可增溶疏水抗癌药物，具有长循环性和温度敏感性，在特定温度下突释所载药物，具有靶向性基团，能够靶向癌细胞，药物释放更加精准、高效，载体安全性高，药物释放效果可靠。解决现有技术中载体材料不安全、疏水药物难溶、药物载体与癌细胞的结合作用较弱、释放药物速度慢的问题。物速度慢的问题。

【技术实现步骤摘要】
一种靶向温度敏感性聚合物胶束、制备方法及应用


[0001]本专利技术涉及高分子生物医药
，具体为一种靶向温度敏感性聚合物胶束、制备方法及应用。

技术介绍

[0002]肿瘤、风湿性关节炎等疾病危及人体健康和生命，提高治疗指数具有重要的现实意义。两亲性高分子聚合物作为纳米载药体受到广泛关注。两亲性高分子聚合物在水中可自发形成自组装结构：疏水端向内，亲水端向外，是具有典型核
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壳结构的纳米粒子。疏水性药物依靠与纳米粒子中疏水性内核之间相互作用而进入纳米粒子疏水内核，形成包埋疏水性药物载药纳米粒子，成为一种新型药物释放系统。
[0003]缩水甘油醚可作为聚合物的温敏性基团和疏水基团，在当外界温度低于低临界溶液化温度(LCST)时呈膨胀状态，高于此温度时迅速释药。聚合物其疏水内核为药物储库，外核为亲水性，经静脉注射后，由于肿瘤部位的局部高温和渗透保留作用(EPR)，或辅以固体肿瘤部位局部加温，就可以实现局部开
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关(“ON
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OFF”)温度释药的控制。
[0004]聚乙二醇(PEG)具有很好的亲水性，还具有长循环性，可以避免网状内皮系统(RES)的摄取而提高对癌细胞的治疗指数，在纳米药物载体表面形成一层水合层，减少血液中蛋白质的粘附和单核吞噬细胞的清除，实现在肿瘤部位的定位释药和对肿瘤细胞的定点清除。虽然纳米药物载体在体内可以长时间循环，但与癌细胞的结合作用较弱，需要添加靶向配体增加对肿瘤部位的靶向作用。叶酸受体(FR)是与叶酸有非常高亲和力的肿瘤相关蛋白质，可通过内吞机制使表面富含叶酸的纳米药物载体进入癌细胞，进而高效的杀伤癌细胞。
[0005]目前，在大多数两亲性高分子聚合物载药系统中，存在载体材料安全性差，对增加疏水抗癌药物溶解性的效果较差，药物载体与癌细胞的结合作用较弱，在刺激环境下药物不能快速释放，释放量少，达不到良好的治疗效果的缺点。

技术实现思路

[0006]针对现有技术中存在的载体材料不安全、疏水药物难溶、药物载体与癌细胞的结合作用较弱、释放药物速度慢的问题，本专利技术提供一种靶向温度敏感性聚合物胶束、制备方法及应用。
[0007]为达到上述目的，本专利技术采用以下技术方案予以实现：
[0008]本专利技术提供一种靶向温度敏感性聚合物胶束的制备方法的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0009]将可溶性淀粉与蒸馏水混合均匀，加碱搅拌进行碱化反应，并加入醚化试剂反应完全后，冷却至室温，调节pH值至6～7，经过滤，洗涤，干燥，得到中间产物Ⅰ；
[0010]将聚乙二醇、丁二酸酐、4
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二甲氨基吡啶与二氯甲烷混合均匀，在室温下搅拌反应完全，除去二氯甲烷，加入四氢呋喃，萃取，真空干燥，得到中间产物Ⅱ；
[0011]将中间产物Ⅰ和中间产物Ⅱ加入到DMSO中，搅拌均匀，依次加入1
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乙基
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(3
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二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和4
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二甲氨基吡啶，在室温下搅拌反应完全，透析，过滤，干燥，得到中间产物Ⅲ；
[0012]将中间产物Ⅲ、靶向试剂、1
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乙基
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(3
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二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和4
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二甲氨基吡啶加入到DMSO中，在室温下搅拌反应，并依次在DMSO溶液及蒸馏水中透析，冷冻干燥，得到靶向温度敏感性聚合物；
[0013]将靶向温度敏感性聚合物溶解在DMSO溶液中，分散均匀，然后经蒸馏水透析，过滤，得到靶向温度敏感性聚合物胶束。
[0014]优选地，在制备得到中间产物Ⅰ的过程中，可溶性淀粉与蒸馏水的质量比为1:(2～5)；所加碱为NaOH，可溶性淀粉、NaOH和醚化试剂的质量比为1:(0.1～0.5):(2.5～3)。
[0015]优选地，所述醚化剂为丁基缩水甘油醚、叔丁基缩水甘油醚、丙基缩水甘油醚和异丙基缩水甘油醚中的一种或多种。
[0016]优选地，在制备得到中间产物Ⅱ的过程中，聚乙二醇与二氯甲烷的质量比为1：(20～30)；聚乙二醇、丁二酸酐和4
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二甲氨基吡啶的质量比为1：(0.15～0.3)：(0.002～0.005)。
[0017]优选地，在制备得到中间产物Ⅲ的过程中，中间产物Ⅰ与DMSO的质量比为1:(50～60)；中间产物Ⅰ、中间产物Ⅱ、1
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乙基
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(3
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二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和4
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二甲氨基吡啶的质量比为1:(9～10):(0.72～0.8):(0.23～0.26)。
[0018]优选地，在制备得到靶向温度敏感性聚合物的过程中，中间产物Ⅲ与DMSO的质量比为1:(10～15)；中间产物Ⅲ、靶向试剂、1
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乙基
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(3
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二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和4
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二甲氨基吡啶的质量比为1:(0.5～0.9):(0.5～0.8):(0.05～0.1)。
[0019]优选地，所述靶向试剂为叶酸、亚叶酸、二氢叶酸、四氢叶酸中的一种或多种。
[0020]优选地，在制备得到靶向温度敏感性聚合物胶束的过程中，靶向温度敏感性聚合物与DMSO质量比为1:(100～120)；采用孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤。
[0021]一种利用上述的制备方法制备的靶向温度敏感性聚合物胶束，所述靶向温度敏感性聚合物胶束具有两亲性结构。
[0022]如上述的靶向温度敏感性聚合物胶束在制备抗癌药物中的应用。
[0023]与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：
[0024]本专利技术一种靶向温度敏感性聚合物胶束的制备方法，该方法通过将可溶性淀粉与蒸馏水混合均匀，加入NaOH，搅拌进行碱化反应，并加入醚化试剂反应完全后，制备得到中间产物Ⅰ；将聚乙二醇、丁二酸酐、4
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二甲氨基吡啶与二氯甲烷混合均匀，反应完全后，除去二氯甲烷，萃取，真空干燥，得到中间产物Ⅱ；将中间产物Ⅰ和中间产物Ⅱ加入到DMSO(二甲基亚砜)中，依次加入1
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乙基
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(3
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二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和4
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二甲氨基吡啶，在室温下搅拌反应完全，透析，过滤，干燥，得到中间产物Ⅲ；将中间产物Ⅲ、靶向试剂、1
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乙基
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(3
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二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和4
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二甲氨基吡啶加入到DMSO中，在室温下搅拌反应，并依次在DMSO溶液及蒸馏水中透析，冷冻干燥，得到靶向温度敏感性聚合物；最后，将靶向温度敏感性聚合物溶解在DMSO溶液中，分散均匀，然后经蒸馏水透析，过滤，得到靶向温度敏感性聚合物胶束。由上述制备过程可知，本专利技术制备的聚合物胶束以可溶性淀粉为原料，原料来源广，无毒、价格低廉，可有效降低药本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种靶向温度敏感性聚合物胶束的制备方法的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将可溶性淀粉与蒸馏水混合均匀，加碱搅拌进行碱化反应，并加入醚化试剂反应完全后，冷却至室温，调节pH值至6～7，经过滤，洗涤，干燥，得到中间产物Ⅰ；将聚乙二醇、丁二酸酐、4
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二甲氨基吡啶与二氯甲烷混合均匀，在室温下搅拌反应完全，除去二氯甲烷，加入四氢呋喃，萃取，真空干燥，得到中间产物Ⅱ；将中间产物Ⅰ和中间产物Ⅱ加入到DMSO中，搅拌均匀，依次加入1
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乙基
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(3
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二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和4
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二甲氨基吡啶，在室温下搅拌反应完全，透析，过滤，干燥，得到中间产物Ⅲ；将中间产物Ⅲ、靶向试剂、1
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乙基
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(3
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二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和4
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二甲氨基吡啶加入到DMSO中，在室温下搅拌反应，并依次在DMSO溶液及蒸馏水中透析，冷冻干燥，得到靶向温度敏感性聚合物；将靶向温度敏感性聚合物溶解在DMSO溶液中，分散均匀，然后经蒸馏水透析，过滤，得到靶向温度敏感性聚合物胶束。2.根据权利要求1所述的靶向温度敏感性聚合物胶束的制备方法，其特征在于，在制备得到中间产物Ⅰ的过程中，可溶性淀粉与蒸馏水的质量比为1:(2～5)；所加碱为NaOH，可溶性淀粉、NaOH和醚化试剂的质量比为1:(0.1～0.5):(2.5～3)。3.根据权利要求1所述的靶向温度敏感性聚合物胶束的制备方法，其特征在于，所述醚化剂为丁基缩水甘油醚、叔丁基缩水甘油醚、丙基缩水甘油醚和异丙基缩水甘油醚中的一种或多种。4.根据权利要求1所述的靶向温度敏感性聚合物胶束的制备方法，其特征在于，在制备得到中间产物Ⅱ的过程中，聚乙二醇与...

【专利技术属性】
技术研发人员：张康，董晓昱，王晨，杨晓武，代方方，
申请(专利权)人：陕西科技大学，
类型：发明
国别省市：